Probiotika vid behandling och förebyggande av sjukdom hos barn – var står vi idag?

Tidigare publicerat i Nordisk Nutrition nr 3, 2014

Kunskapen om tarmflorans betydelse för barnets hälsa har ökat snabbt de senaste decennierna. Detta har lett till stort intresse av att i kliniska prövningar studera om probiotika i spädbarnskosten eller som tillskott kan påverka sjukdomsrisk i både ett kortare och längre perspektiv.

>> text: Christina West, Universitetslektor, överläkare. Institutionen för klinisk vetenskap.

Tarmfloran, eller tarmens mikrobiota, lever i symbios med värden och har många viktiga uppgifter; bland annat skyddar den oss mot potentiellt sjukdomsframkallande bakterier, och påverkar immunförsvaret och ämnesomsättningen (1).

I det nyfödda barnets tarm finns det få bakterier och bakteriesammansättningen fluktuerar den första levnadstiden. Mångfalden är generellt sett lägre med en högre relativ andel bifidobakterier jämfört med vuxna (1, 2). Tarmens mikrobiota anses vara etablerad vid cirka tre års ålder (1, 2) även om vissa undersökningar föreslår att utvecklingen fortsätter upp i skolålder. Hos vuxna kommer sedan mikrobiotan att domineras av två phyla (större grupper), Bacteroidetes och Firmicutes.

Mikrobiota före födsel

Tidigare ansågs fostrets tarm vara steril, men undersökningar har visat att bakterier och/eller bakterie-DNA finns i moderkaka, fostervatten och mekonium (barnets första avföring) utan tecken till infektion eller inflammation (1).

När man i en nyligen publicerad studie undersökte mikrobiomet (bakteriernas arvsmassa) i moderkaka, och jämförde det med mikrobiomet i vagina, tarm och munhåla, fann man att mikrobiomets sammansättning i moderkakan är unik. Intressant nog såg man de största likheterna mellan mikrobiomet i moderkaka och mikrobiomet i munhålan, och alltså inte mikrobiomet i tarm eller vagina som är mer anatomiskt närliggande (3).

I djurstudier har det visats att märkta bakteriestammar kan föras över från den dräktiga honan till avkomman, vilket ger ytterligare stöd för en överföring av bakterier (1). Sammantaget har fynden från djurstudier och kliniska studier lett till ett paradigmskifte som föreslår att koloniseringen börjar redan i moderlivet, för att sedan moduleras av faktorer i den tidiga omgivningen, födelsesätt, nutrition (amning) och antibiotika (1).

Nödvändigt för immunförsvaret

Tarmens mikrobiota påverkar utvecklingen av vårt immunsystem. I bakteriefria möss är det tydligt visat att bakterier i tarmen behövs för att immunförsvaret och immunregleringen ska utvecklas. I djurmodeller finns det ett tidsfönster; koloniseringen måste börja tidigt i livet annars hindras utvecklingen av immunförsvaret och immunregleringen. Detta antas också gälla hos människan även om man av etiska och praktiska skäl inte kan studera detta lika detaljerat som i bakteriefria djurmodeller i en kontrollerad experimentell miljö (1).

En aktuell teori är att ett förändrat koloniseringsmönster och låg bakteriell mångfald i tarmen tidigt i livet kan öka risken för immunförmedlade sjukdomar som till exempel glutenintolerans, inflammatorisk tarmsjukdom och allergiska sjukdomar.

Med moderna molekylärbiologiska tekniker har man visat att kejsarsnittsfödda barn har en långsammare kolonisering av tarmen, lägre bakteriell mångfald och lägre andel och mångfald av gruppen Bacteroidetes jämfört med vaginalförlösta barn (1).

Bacteroidetes har rönt intresse eftersom man i experimentella studier har visat att denna bakteriegrupp har anti-inflammatoriska egenskaper (1). I observationsstudier har man rapporterat ökad risk för exempelvis astma, glutenintolerans och övervikt hos kejsarsnittsförlösta jämfört med vaginalförlösta barn (1), men orsakssamband är inte fastställda. Fortsatt forskning som undersöker vilken roll etableringen av tarmens mikrobiota kan ha för utvecklingen av dessa sjukdomar pågår.

Immunoaktiva ämnen

Amning anses gynna tillväxt av bifidobakterier även om skillnaderna i sammansättningen av tarmens mikrobiota hos ersättningsuppfödda jämfört med ammade barn blivit mindre uttalade eftersom bröstmjölksersättningar har utvecklats med bröstmjölken som modell.

Amning skyddar mot infektioner, framförallt i utvecklingsländer, men studier har visat att även i industrialiserade länder får ammade barn färre öroninflammationer och mag-tarminfektioner än ersättningsuppfödda barn (4). Bröstmjölken innehåller många immunaktiva komponenter som till exempel sekretoriskt IgA, vita blodkroppar och ämnen som kan hämma bakterietillväxt eller fungera som signalsubstanser för immunförsvaret.

Pre- och probiotika i bröstmjölk

Bröstmjölken innehåller också strukturellt olika icke smältbara oligosackarider (prebiotika), vilka sammantaget utgör den tredje största beståndsdelen i bröstmjölk (5). Prebiotika definieras som icke smältbara kostkomponenter som kan fermenteras i grovtarmen och påverka tarmens mikrobiota i gynnsam riktning med framförallt en selektiv ökning av bifidobakterier, och bilda metabolt aktiva ämnen.

I kliniska studier har prebiotika som till exempel bröstmjölkens oligosackarider, frukto-oligsackarider (FOS), och galakto-oligosackarider (GOS) selektivt visats stimulera framförallt tillväxten av bifidobakterier men även laktobaciller. Ett fåtal kliniska barnstudier har utvärderat effekter av prebiotika för att bland annat förebygga infektioner och allergiska sjukdomar, men underlaget för rekommendationer är ännu inte tillräckligt (1, 5).

Under senare år har forskargrupper kunnat påvisa bakterier och/eller bakterie-DNA i bröstmjölken, bland annat stammar av laktobaciller och bifidobakterier, vilka antas ha betydelse för spädbarnets hälsa (1). Studier har visat att laktobaciller koloniserar tjocktarmen övergående och måste tillföras regelbundet för att återfinnas i tarmen.

Hos spädbarn verkar det som om amning gynnar kolonisering även med laktobaciller, och att förekomsten av laktobaciller i tjocktarmen minskar under avvänjningen om de inte tillförs i barnmat eller i annan form (6).

Tarmens mikrobiota och allergier

Idag drabbas ungefär vart tredje barn av någon form av allergisk sjukdom vilket utgör ett stort folkhälsoproblem. Det finns många teorier om varför förekomsten av allergiska sjukdomar har ökat, och även om teorierna går isär är det otvetydligt att vår moderna livsstil påverkar.

En av de föreslagna teorierna är hygien-hypotesen som föreslår att vi i den industrialiserade världen lever i en överdrivet hygienisk miljö, vilket leder till att immunsystemet hos små barn får otillräcklig stimulans av bakterier eller andra smittämnen för att utveckla tolerans mot ofarliga ämnen i mat och inandningsluft (1). 
Hygien-hypotesen har sedan kommit att revideras, för att särskilt fokusera på betydelsen av tarmens mikrobiota för utvecklingen av immunförsvaret och en fungerande immunreglering (1).

Med två tredjedelar av immunförsvarets celler i tarmen är tarmen kroppens största immunologiska organ. Dessa tarmceller utsätts ständigt för omvärlden och måste försvara kroppen mot potentiellt sjukdomsframkallande smittämnen men ska inte reagera mot vår normala mikrobiota eller födoämnen, som vi normalt sett ska tåla.

I observationsstudier har man visat skillnader i bakteriesammansättningen i tarmen mellan allergiska och icke-allergiska barn, och minskad bakteriell mångfald redan innan barnen utvecklar allergi. Trots flera studier går resultaten isär och vi kan inte med säkerhet identifiera vilka bakterier som skyddar eller ökar risken för allergi, men detta har lett till ett stort intresse för att försöka påverka mikrobiotan i gynnsam riktning med bland annat pre- och probiotika (1).

Probiotikaeffekt vid magsjukevirus

Probiotika som enligt Food and Agriculture Organisation/World Health Organization (FAO/WHO) definieras som ”mikroorganismer som när de intas i tillräcklig mängd kan ge hälsoeffekter hos värden” har utvärderats i kliniska prövningar vid flera pediatriska tillstånd, men probiotika som komplement till uppvätskningsbehandling är mest studerat.

När man i meta-analyser har vägt samman effekten av probiotika i ett flertal oberoende studier, har man visat att vissa probiotika kan förkorta diarréperioden med ungefär ett dygn vid virusorsakad magsjuka när de ges som tillägg till uppvätskningsbehandling (7, 8).

Probiotika under avvänjning

Då andelen laktobaciller sjunker under avvänjningen från amning undersöktes det i en klinisk studie om daglig tillförsel av den probiotiska bakterien Lactobacillus paracasei ssp paracasei F19 (LF19) i barngröt under avvänjningen kunde skydda mot insjuknande i eksem och påverka utvecklingen av immunförsvaret.

I den grupp barn som hade randomiserats till LF19 hade färre barn utvecklat eksem jämfört med de barn som fått barngröt utan tillsatser (placebo, overksam substans). Barnen i LF19-gruppen hade också en snabbare utvecklad immunbalans (9). När det sedan undersöktes om effekterna kvarstod i skolålder, och även skyddande mot insjuknande i astma och hösnuva, fann man inget kvarstående skydd.

Avsaknaden av effekt på astma överensstämmer också med andra uppföljningsstudier, men man måste komma ihåg att av de hittills publicerade uppföljningsstudierna har alla studier utom en varit små (1). Det innebär att studierna har låg statistisk styrka för att påvisa långtidseffekter.

Kvarstående synbiotikaeffekt

Intressant nog har en stor uppföljningsstudie visat kvarstående skyddande effekter av synbiotika (kombination av pro- och prebiotika), men endast i den grupp barn som var förlösta med kejsarsnitt (1). Studier som är designade för att specifikt titta på effekter av att modulera tarmfloran hos kejsarsnittsförlösta barn efterfrågas.

Sammantaget visar metaanalyser en måttlig effekt av probiotika för att förebygga eksem, men inga andra allergiska manifestationer (1). Tydligare underlag och ökad förståelse för probiotikas verkningsmekanismer efterfrågas innan rekommendationer kan ges.

Probiotika och spädbarnskolik

Även vid spädbarnskolik har en rubbad bakteriesammansättning i tarmen med en ökning av gasbildande bakterier föreslagits bidra till insjuknande. Probiotika är utvärderat i enstaka kliniska prövningar med motstridiga resultat.

Bakterien har i två studier haft effekt vid behandling av kolik i motsats till den senast publicerade kliniska prövningen där probiotika inte hade mer effekt än placebo (10). Även här behöver vi få en ökad förståelse för probiotikas verkningsmekanismer.

Probiotika för att förebygga NEC

Nekrotiserande enterokolit (NEC) är en svår inflammation i tarmen som framförallt drabbar för tidigt födda barn de första veckorna i livet. Sjukdomen kan i sin allra svåraste form leda till uttalad vävnadsdöd, brusten tarm och blodförgiftning. I dessa svåra fall finns en betydande dödlighet. Varför vissa barn utvecklar NEC är inte fullständigt känt men faktorer som graden av omognad, slemhinneskada, bakteriesammansättning och tidig nutrition anses påverka.

Meta-analyser har visat preliminära belägg för att probiotika (specifika stammar av laktobaciller, eller i kombination med bifidobakterier) kan förebygga NEC hos barn med låg födelsevikt (11), men fler kliniska studier behövs innan säkra slutsatser kan dras.

Kommande utmaningar

Trots snabbt ökande kunskap om betydelsen av den tidiga koloniseringen av tarmen för senare sjukdomsrisk så saknas många pusselbitar. Vi behöver få ökad kunskap om hur vi med hjälp av kost och kosttillskott kan påverka mikrobiotans sammansättning i gynnsam riktning, och hur detta kan översättas till hälsofördelar. För detta behövs både mekanistiska studier, och longitudinella och väldesignade kliniska undersökningar med standardiserade utfall (1).

Tack vare teknologiska framsteg, framförallt genom nya sekvenseringsmetoder, finns nu goda möjligheter att studera mikrobiotans sammansättning och funktion och effekter av behandling med bland annat pre- och probiotika. •

Referenser

11. AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD005496.

Föreslagna verkningsmekanismer av probiotika

• Hämmar sjukdomsframkallande bakteriers tillväxt/vidhäftning i tarmen

• Förbättrar tarmens barriärfunktion

• Påverkar immunförsvaret lokalt i tarmen och även systemiskt, sannolikt kortvariga och övergående effekter

• Påverkar biokemiska funktioner i tarmen