Människans mag- och tarmkanal rymmer ett av kroppens mest dynamiska ekosystem: tarmens mikrobiota, även kallad tarmfloran. Från de första dagarna i livet till hög ålder påverkar mikrobiotan allt från immunförsvarets utveckling till hur ämnesomsättningen regleras och hur kroppen reagerar på kost och miljö (1). Samtidigt är mikrobiotan långt ifrån statisk och innehåller både bakterier, virus och svampar. Den förändras kontinuerligt genom livet, formad av en komplex väv av genetik, livsstil, omgivande miljö samt de fysiologiska förändringar som sker genom livet. Den här artikeln sammanfattar hur mikrobiotan utvecklas från födsel till ålderdom och hur dess sammansättning kan påverkas av inflammatoriska och åldersrelaterade sjukdomar. Dessutom diskuteras vilka strategier som kan påverka mikrobiotan och därmed eventuellt förbättra hälsan genom livet. Målet är att ge en tydlig överblick över vad vi vet idag – och vart forskningen är på väg. Texten bygger på en översiktsartikel som publicerades i Journal of Internal Medicine i januari 2025.

>> text: Ida Schoultz, docent i biomedicin, Institutionen för medicinska vetenskaper, Örebro universitet, Örebro

Utvecklingen av tarmens mikrobiota under spädbarnstiden och kostens betydelse

Spädbarnstiden är en av de mest avgörande perioderna för mikrobiotans utveckling. Under de första levnadsmånaderna etableras vår mikrobiota. Redan vid födseln exponeras barnet för moderns hud-, tarm- och vaginalflora (2). Utvecklingen påverkas därefter av många olika faktorer, bland annat förlossningssätt, kost, antibiotika och andra läkemedel samt den tidiga hemmiljön (2-5). Förlossningssättet har särskilt stor betydelse eftersom kejsarsnitt ofta leder till lägre nivåer av viktiga bakteriesläkten, såsom Bacteroides och Bifidobacterium, vilka normalt hjälper till att träna immunförsvaret och stödja tarmmiljöns tidiga utveckling (2, 4-7). I stället får barn som föds med kejsarsnitt oftare en tidig tarmflora som domineras av sjukhusmiljöns bakterier – mikrober som normalt inte hör hemma i tarmen (7). Dessa skillnader uppstår under en period då barnets immunförsvar är extra känsligt för påverkan, vilket kan bidra till den ökade risken för allergi, astma och andra immundrivna sjukdomar som ses hos barn som föds med kejsarsnitt (2).

Mot denna bakgrund har forskningen de senaste åren börjat undersöka om tidiga insatser kan hjälpa till att stödja en mer gynnsam tarmflora hos barn födda med kejsarsnitt. Ett exempel är att överföra bakterier från modern till barnet, antingen via vaginalt sekret och/eller via moderns avföring, för att efterlikna den naturliga överföring som sker vid en vaginal förlossning (8-10).

Pilotstudier visar att detta kan förändra tarmflorans sammansättning till viss del, och större randomiserade studier pågår för att systematiskt utvärdera effekt och säkerhet av denna överföring (9, 11).

Bröstmjölk spelar också en central roll för etableringen av en gynnsam tarmflora. Förutom levande bakterier innehåller bröstmjölk också humana mjölk-oligosackarider (HMO), komplexa kolhydrater som selektivt gynnar tillväxten av bifidobakterier i tarmen (3, 12). Dessa bakterier är särskilt viktiga tidigt i livet eftersom de hjälper till att sänka pH i tarmen, tränga undan sjukdomsalstrande mikrober och bidra till en mer stabil och skyddande tarmmiljö (3, 12-13). När oligosackariderna från bröstmjölken bryts ned i tarmen bildas dessutom acetat och laktat. Dessa små molekyler fungerar som ”byggstenar” för andra bakterier som håller på att etablera sig, och bidrar ytterligare till att skapa en stabil och gynnsam tarmmiljö hos spädbarnet (13-16). Hos barn som får bröstmjölksersättning utvecklas tarmfloran ofta på ett lite annat sätt än hos ammade barn. Bröstmjölksersättning leder vanligtvis till en mer varierad bakteriesammansättning redan tidigt i livet, vilket speglar ersättningens innehåll och avsaknaden av de naturligt förekommande oligosackariderna i bröstmjölk (2, 17-20). Nyare bröstmjölksersättningar som berikats med syntetiska HMOs kan delvis efterlikna bröstmjölkens effekter och bidra till att gynna tillväxten av bifidobakterier (21, 22).

När barnet introduceras för fast föda förändras tarmfloran snabbt. Andelen bifidobakterier minskar, samtidigt som fler fibernedbrytande bakterier etablerar sig, exempelvis arter inom Bacteroides och Faecalibacterium (2, 23-26). Dessa bakterier producerar bland annat smörsyra (butyrat), en viktig energikälla för tarmens celler, vilket är ett tecken på att barnet börjar utveckla en mer ”vuxenlik” tarmmiljö (27-28). Trots att kost, förlossningssätt och miljö påverkar spädbarnets mikrobiota, kan vi fortfarande inte förklara all variation (2). En anledning är att de bakterier som först etablerar sig i tarmen ofta ”sätter tonen” och gör det svårare för andra arter att ta plats (29, 30). Det kan till exempel göra att mindre effektiva bifidobakterier ändå tar över hos barn som saknar rätt mikrober vid födseln (29).

För att fördjupa kunskapen om dessa tidiga processer behövs studier som kombinerar flera olika analysmetoder för att bättre förstå hur mikrobiotan är sammansatt och fungerar. Dessutom krävs täta provtagningar under längre tid för att kunna följa hur tarmfloran utvecklas och hur tidiga förändringar kan påverka hälsan senare i livet (31). Denna forskning är avgörande för att i framtiden kunna utveckla säkra och individanpassade metoder för att stödja en gynnsam mikrobiell utveckling — både hos barn födda vaginalt och med kejsarsnitt.

Tarmens mikrobiota i vuxenlivet och kostens betydelse

Mikrobiotan utvecklas snabbt under de första levnadsåren och övergår sedan successivt till en mer stabil och vuxenlik sammansättning någon gång mellan tre och fem års ålder (32, 33). Även om puberteten medför vissa mikrobiella skiften kopplade till hormonella förändringar (34), är mikrobiotan i vuxen ålder relativt stabil. Samtidigt varierar sammansättningen betydligt mellan individer beroende på kost, livsstil, geografi och andra miljöfaktorer (35, 36).

En stabil men individuell tarmmikrobiota

Forskningen visar att bara omkring en fjärdedel av variationen mellan olika personer kan förklaras av genetiska faktorer och livsstil (35). Detta innebär att skillnaderna mellan individer till stor del beror på faktorer vi ännu inte helt förstår, och att mycket av variationen handlar om variationer inom samma individ över tid. Samtidigt är själva mikrobiotans kärna relativt stabil, eftersom de flesta människor bär på liknande grupper av bakterier även om mängderna kan skilja sig åt mellan individer (1, 37). En annan central egenskap hos tarmmikrobiotan hos vuxna är dess funktionella redundans, vilket innebär att flera olika bakterier kan utföra samma typ av uppgifter i tarmen. Detta gör att mikrobiotan kan fortsätta fungera även om vissa arter minskar och därigenom bidrar till dess stabilitet (37). På så sätt blir tarmfloran mindre känslig för störningar, eftersom flera olika bakterier kan ta över om någon grupp minskar.

Kostens påverkan på tarmmikrobiotan

Även om mikrobiotan är relativt stabil hos vuxna påverkas den i hög grad av vad vi äter. Det krävs dock långvariga och konsekventa omställningar av kostmönster för att ge mer varaktiga förändringar. En fiberrik kost under längre tid har visat sig öka mångfalden av bakterier i tarmen och främja produktionen av smörsyra, en viktig energikälla för tarmens celler. Kostmönster med mycket fett och lite fibrer kopplas däremot ofta till en mindre gynnsam mikrobiell profil (38-41).

Tillfälliga förändringar i kosten ger däremot oftast bara temporära effekter. När man återgår till sina vanliga matvanor brukar tarmfloran snabbt hitta tillbaka till sin ursprungliga sammansättning (42, 43). Detta visar hur motståndskraftig den vuxna tarmfloran är. Även när man gör större ändringar i kosten kan effekterna se mycket olika ut mellan olika personer (44). Det beror bland annat på att vi alla bär på en unik mikrobiota som påverkar hur vi bryter ned och omsätter maten vi äter. Därför kan samma kostförändring ge stora effekter hos en person och nästan inga hos en annan (45).

Samtidigt spelar miljön inne i tarmen en stor roll för vilka mikrober som trivs. Faktorer som pH, syretillgång och framför allt hur snabbt maten passerar genom tarmen påverkar sammansättningen av mikrobiotan (46, 47). Nyare forskning visar att just passagetiden ibland kan förklara mer av variationen mellan individers tarmflora än kosten (48, 49). En långsam passagetid gynnar bakterier som bryter ned proteiner, medan en snabbare passagetid främjar bakterier som i stället fermenterar kolhydrater (50-52). Forskning har också visat att olika övergripande mikrobiella ”profiler” i tarmen hänger samman både med passagetid och med hur man svarar på fiberrika kostmönster (53, 54).

Interventioner i vuxenlivet: när tarmfloran behöver stöd

Även om den vuxna tarmfloran är stabil kan sjukdom eller läkemedelsbehandling, särskilt antibiotika, leda till långvariga störningar (55). I sådana situationer kan riktade mikrobiotabaserade insatser eventuellt vara gynnsamma. Den mest etablerade metoden är faecal microbiota transplantation (FMT), där mikrobiota från en frisk donator förs över till en patient för att återställa ett mer fungerande mikrobiellt ekosystem (56).

FMT har bäst och mest välbelagd effekt vid återkommande Clostridioides difficile-infektion, en infektion som uppstår när denna bakterie tar över tarmen efter antibiotikabehandling. FMT minskar både risken för nya skov och dödlighet vid svårare sjukdom (57, 58). Inom inflammatoriska tarmsjukdomar, framför allt ulcerös kolit, visar forskning att upprepade FMT-behandlingar kan hjälpa vissa patienter. Effekten verkar delvis bero på egenskaper hos den överförda tarmfloran, särskilt om donatorn har en hög bakteriemångfald och innehåller bakterier som producerar kortkedjiga fettsyror, vilka anses gynna en mer stabil och anti-inflammatorisk tarmmiljö (59-61). Vid irritabel tarm (IBS) varierar resultaten betydligt, troligen på grund av att både donatorer, behandlingsmetoder och patientgrupper skiljer sig åt (62, 63).

Ny teknik, såsom kapslar som kan mäta pH och passagetid, icke-invasiva provtagningsmetoder samt mer avancerade analysmetoder (64-67), gör det idag möjligt att studera tarmflorans funktion mer detaljerat och i realtid. Detta öppnar för framtida, mer individualiserade kostråd och mer träffsäkra mikrobiotabaserade behandlingar, där både tarmmiljön och mikrobiotans aktivitet kan vägas in.

Tarmfloran vid åldrande – hur livsstil och fysiologi formar mikrobiotan

När vi blir äldre förändras tarmfloran gradvis och den mikrobiella mångfalden minskar samtidigt som variationen mellan individer ökar. Dessa förändringar drivs av en kombination av åldersrelaterade fysiologiska processer, hormonella skiften, förändrade kostvanor, läkemedelsanvändning, sjukdomar och olika livsmiljöer (55). Hos kvinnor i klimakteriet har studier visat att minskade östrogennivåer sammanfaller med förändringar i tarmflorans mångfald. Dessa förändringar har i studier kopplats till en ökad risk för bland annat övervikt och hjärt-kärlsjukdom, men orsakssambanden är inte fastställda (68, 69).

Åldrandet påverkar också tarmens funktion. Minskad muskelstyrka i mag-tarmkanalen leder ofta till långsammare tarmpassage och förstoppning, och produktionen av matsmältningsenzymer sjunker samtidigt som smaksinne, aptit och sväljfunktion försämras (55, 70). Detta bidrar till ett minskat matintag och en mindre varierad kost, vilket är en av de starkaste drivkrafterna bakom den minskade mikrobiella mångfalden hos äldre (71, 72).

Till detta kommer fenomenet ”inflammaging”, en låggradig, kronisk inflammation som ökar med stigande ålder och delvis har visats hänga samman med förändringar i tarmfloran (71-73). Detta skapar en ömsesidig påverkan: mikrobiotan bidrar till immunförsvarets aktivering, och immunförsvaret påverkar i sin tur tarmflorans sammansättning.

Att definiera vad som är en ”hälsosam” tarmflora hos äldre är svårt, eftersom många äldre både har flera sjukdomar och använder läkemedel som påverkar mikrobiotan (55, 74). Därför har forskningen ofta vänt sig till grupper som lever länge, såsom centenärer, eftersom deras mikrobiota kan ge ledtrådar om vilka mikrobiella profiler som förknippas med ett mer gynnsamt åldrande. Studier visar att personer som når mycket hög ålder ofta har en mer varierad tarmflora än många andra äldre – ibland till och med högre än hos yngre vuxna. De uppvisar också en större förekomst av bakterier som ofta kopplas till god tarmhälsa, såsom bifidobakterier och lactobaciller (75-77). Det är dock viktigt att komma ihåg att studier av centenärer främst speglar det biologiska åldrandet, och inte alltid hur personer faktiskt mår i vardagen. Därför har man också studerat grupper där livsstil och fysisk aktivitet spelar en stor roll för hälsa och funktion i hög ålder.

Ett exempel är äldre personer med hög fysisk aktivitet, såsom veteranorienterare, som ofta rapporterar färre mag-tarmbesvär och högre livskvalitet. Deras tarmmikrobiota kännetecknas ofta av högre nivåer av bakterier som Akkermansia muciniphila och Faecalibacterium prausnitzii, vilka bidrar till processer som bland annat bibehåller tarmbarriären (78-80). Ännu återstår dock att avgöra hur mycket av mikrobiotas sammansättning som är orsak respektive effekt av en aktiv livsstil.

En av de mest omfattande och detaljerade studierna av tarmflora hos äldre är den irländska ElderMet-studien (71, 72). I studien följdes äldre personer över tid, och forskarna kopplade tarmflorans sammansättning till faktorer som kost, boendeform, kognitiv funktion och inflammationsmarkörer. Resultaten visade att tarmfloran inte förändras vid en specifik ålder, utan gradvis över tid. Dessutom visade studien att boendeform är en av de mest betydelsefulla faktorerna. Äldre som bor kvar hemma hade större mikrobiell mångfald och ett mer varierat kostintag, medan personer på särskilt boende uppvisade lägre diversitet, fler inflammationsfrämjande bakterier och färre bakterier som producerar smörsyra. När individer sedan flyttade från eget boende till särskilt boende sågs en tydlig förändring i tarmfloran, sannolikt som en följd av förändrad kost, minskad fysisk aktivitet och försämrad allmän hälsa. Dessa observationer understryker att miljö och livsstil även i hög ålder har stor inverkan på tarmflorans sammansättning (70, 72).

Samtidigt som åldrandet kan medföra en instabil mikrobiota innebär denna instabilitet också ett potentiellt ”fönster” för interventioner. Intresset för att modulera tarmfloran hos äldre har därför ökat, och forskningen visar att både probiotika, prebiotika och kostförändringar kan påverka den mikrobiella sammansättningen (80-84). Probiotika med arter inom Lactobacillus och Bifidobacterium har studerats hos äldre, och vissa studier antyder att de kan stabilisera tarmfloran eller påverka inflammationsmarkörer. Resultaten är dock motstridiga och effekterna varierar kraftigt mellan individer, vilket gör att det ännu saknas tydliga slutsatser om den kliniska nyttan (82).

Prebiotika är icke-nedbrytbara fibrer som fungerar som näring för vissa bakterier i tarmfloran, särskilt för dem som producerar kortkedjiga fettsyror som smörsyra — en viktig energikälla för tarmens celler. Prebiotika har därför studerats som en möjlig väg att öka mängden av dessa bakterier och därigenom stärka tarmbarriären (84, 85, 131). Flera studier visar att prebiotika kan förändra mikrobiotans sammansättning och öka produktionen av kortkedjiga fettsyror hos äldre. Effekten på bredare hälsomått, såsom immunfunktion, inflammationsnivåer och fysisk sårbarhet (frailty), är ännu osäker och resultaten varierar mellan studier (81, 83, 86, 87). Intressant nog har interventionsstudier visat att kostmönster som liknar den traditionella medelhavskosten, rik på fibrer, grönsaker, baljväxter, olivolja och nötter, kan minska förekomsten av bakterier som kopplats till både inflammation och frailty hos äldre (88).

I en större översiktsstudie drogs slutsatsen att personer som lever länge ofta har en mikrobiota som, trots stigande ålder, bibehåller både stabilitet och förmågan att producera viktiga metaboliter som kortkedjiga fettsyror (89). Detta antyder att en tarmflora som behåller sin funktionella kapacitet kan vara en av nycklarna till ett hälsosamt åldrande. För att i framtiden kunna utveckla mer individanpassade interventioner hos äldre som fokuserar på tarmens mikrobiota krävs dock stora, omfattande longitudinella studier där studiedeltagarna är välkarakteriserade (55, 89).

Tarmmikrobiotans roll i inflammatoriska sjukdomar genom livet – vad vet vi egentligen?

Forskningen har tydligt visat att tarmfloran spelar en viktig roll för vår hälsa genom hela livet. Samtidigt har en rad inflammatoriska och immunrelaterade sjukdomar — från typ 1-diabetes och allergier till inflammatorisk tarmsjukdom och neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers — kopplats till förändringar i tarmflorans sammansättning (1, 90-94). Men en central fråga återstår: är det tarmfloran som driver sjukdomen, eller förändras tarmfloran som en följd av sjukdomsutvecklingen? I många fall vet vi ännu inte vad som är hönan och vad som är ägget.

Hos spädbarn har flera studier visat att tidiga skillnader i tarmfloran kan föregå utvecklingen av till exempel typ 1-diabetes eller allergi, men resultaten är ofta motsägelsefulla och påverkas av metodologiska skillnader mellan studier (2, 92-93, 95-112, 132). Hos vuxna har studier visat att personer med inflammatorisk tarmsjukdom har en förändrad tarmflora och ett avvikande metabolitmönster, men det är fortfarande oklart om dessa mikrobiella skillnader är en konsekvens av sjukdomen eller en del av sjukdomsprocessen (90-91, 113-118).

Senare i livet har förändringar i tarmfloran även kopplats till neurodegenerativa tillstånd som Alzheimers sjukdom, där framför allt minskad mikrobiell mångfald och specifika bakterieprofiler ofta återkommer (94, 119-125). Men även här är sambanden komplexa, och ålder, genetiska faktorer och andra riskfaktorer gör det svårt att fastställa orsakssamband.

Sammantaget visar forskningen att många inflammatoriska och immunrelaterade sjukdomar är associerade med förändringar i mikrobiotan, men att vi ännu saknar definitiva svar på vad som driver vad. Mikrobiotan kan vara en aktiv medspelare, en förstärkande faktor eller en spegelbild av andra underliggande processer. Att förstå dessa samband är avgörande för framtida möjligheter att använda kost, mikrobiota-inriktade terapier eller andra interventioner för att förebygga eller behandla sjukdomar genom hela livet.

Utmaningar i mikrobiotaforskningen – varför svaren inte alltid är enkla

Trots stora framsteg inom mikrobiotaforskningen återstår många metodologiska och praktiska utmaningar som gör det svårt att dra helt säkra slutsatser om hur mikrobiotan påverkar hälsa och sjukdom. Tarmfloran består av tusentals mikrober med unika funktioner, och även två stammar av samma art kan bete sig helt olika (1, 126). Samtidigt varierar mikrobiotan kraftigt mellan individer, beroende på genetik, kost, livsstil och miljöexponering. Detta innebär att resultat från en studie inte alltid kan generaliseras till andra grupper – något som förstärks av att majoriteten av dagens kunskap kommer från västerländska populationer (133-134).

Även våra analysmetoder har begränsningar. Tekniker som DNA-sekvensering och metagenomik – där man läser av allt genetiskt material i ett prov för att få en bild av hela mikrobsamhället – kan identifiera många mikrober, men de kan också missa arter eller feltolka dem när databaser är ofullständiga eller föråldrade (127-128). Dessutom påverkas resultaten av hur prover samlas in, bearbetas och analyseras, vilket gör det svårt att jämföra resultaten från olika studier (36).

För att förstå inte bara vilka mikrober som finns, utan också vad de gör, behövs avancerade metoder som metabolomik och metatranskriptomik (66-67, 129). Dessa tekniker kan koppla bakteriers funktioner till deras genetiska aktivitet och metaboliter. Men dessa analyser är kostsamma och tekniskt krävande. Läget försvåras ytterligare av att vi vet väldigt lite om svampar, virus och andra mikrobiella grupper som också lever i tarmen (1).

En annan stor kunskapslucka gäller tarmflorans variation längs hela mag-tarmkanalen. De flesta studier bygger på avföringsprover, men dessa speglar främst mikrober i tjocktarmen. Den mer svåråtkomliga tunntarmen, där mycket av näringsupptaget sker, är betydligt mindre studerad, eftersom provtagning kräver endoskopi (130). För att fånga mikrobiotans dynamik behövs dessutom långtidsstudier med täta provtagningar över tid (31, 35). Dessa studier är viktiga, men också resurskrävande, vilket bidrar till att forskningen ibland ger en fragmenterad bild.

Tillsammans innebär dessa utmaningar att det ännu är svårt att fastställa exakta orsakssamband mellan mikrobiota och sjukdom. Variationer mellan studier, metodologiska skillnader och begränsningar i dagens teknik gör att forskningsfältet fortfarande befinner sig i en intensiv utvecklingsfas. Samtidigt skapar dessa utmaningar också möjligheter. Bättre metoder, studiepopulationer med större variation och integrerade forskningssatsningar kommer att föra oss närmare en mer komplett förståelse av mikrobiotans roll i hälsa och sjukdom.

Referenser

1. Hou K, Wu Z-X, Chen X-Y, et al. Microbiota in health and diseases. Sig Transduct Target Ther 2022; 7: 1–28.

2. Qin Y, Havulinna AS, Liu Y, et al. Combined effects of host genetics and diet on human gut microbiota and incident disease in a single population cohort. Nat Genet 2022; 54: 134–42.

3. Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol 2021; 19: 55–71.

4. Laursen MF. Gut Microbiota Development: Influence of Diet from Infancy to Toddlerhood. Annals of Nutrition and Metabolism 2021; 77: 21–34.

5. Bäckhed F, Roswall J, Peng Y, et al. Dynamics and Stabilization of the Human GutMicrobiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe 2015; 17: 852.

6. Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, Harris K, Quince C, Jernberg C, Björkstén B, Engstrand L, Andersson AF. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut 2014; 63: 559–66.

7. Shao Y, Forster SC, Tsaliki E, Vervier K, Strang A, Simpson N, Kumar N, Stares MD, Rodger A, Brocklehurst P, Field N, Lawley TD. Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature 2019; 574: 117-121.

8. Olsson LM, Boulund F, Nilsson S, et al. Dynamics of the normal gut microbiota: A longitudinal one-year population study in Sweden. Cell Host Microbe 2022; 30: 726-739.e3.

9. Ghosh TS, Shanahan F, O’Toole PW. The gut microbiome as a modulator of healthy ageing. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2022; 19: 565–84.

10. Rinninella E, Raoul P, Cintoni M, et al. What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019; 7: 14.

11. Clooney AG, Eckenberger J, Laserna-Mendieta E, et al. Ranking microbiome variance in inflammatory bowel disease: a large longitudinal intercontinental study. Gut 2021; 70: 499–510.

12. Halfvarson J, Brislawn CJ, Lamendella R, et al. Dynamics of the human gut microbiome in inflammatory bowel disease. Nat Microbiol 2017; 2: 1–9.

13. de Goffau MC, Fuentes S, van den Bogert B, et al. Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children. Diabetologia 2014; 57: 1569–77.

14. Vatanen T, Franzosa EA, Schwager R, et al. The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature 2018; 562: 589–94.

15. Donald K, Finlay BB. Early-life interactions between the microbiota and immune system: impact on immune system development and atopic disease. Nat Rev Immunol 2023; 23: 735–48.

16. Jain A, Madkan S, Patil P. The Role of Gut Microbiota in Neurodegenerative Diseases: Current Insights and Therapeutic Implications. Cureus 15: e47861.

17. Al Nabhani Z, Eberl G. Imprinting of the immune system by the microbiota early in life. Mucosal Immunol 2020; 13: 183–9.

18. Galazzo G, van Best N, Bervoets L, et al. Development of the Microbiota and Associations With Birth Mode, Diet, and Atopic Disorders in a Longitudinal Analysis of Stool Samples, Collected From Infancy Through Early Childhood. Gastroenterology 2020; 158: 1584–96.

19. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012; 486: 222–7.

20. Stewart CJ, Ajami NJ, O’Brien JL, et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature 2018; 562: 583–8.

21. Sakanaka M, Gotoh A, Yoshida K, et al. Varied Pathways of Infant Gut-Associated Bifidobacterium to Assimilate Human Milk Oligosaccharides: Prevalence of the Gene Set and Its Correlation with Bifidobacteria-Rich Microbiota Formation. Nutrients 2019; 12: 71.

22. Tsukuda N, Yahagi K, Hara T, et al. Key bacterial taxa and metabolic pathways affecting gut short-chain fatty acid profiles in early life. ISME J 2021; 15: 2574–90.

23. Pham VT, Greppi A, Chassard C, Braegger C, Lacroix C. Stepwise establishment of functional microbial groups in the infant gut between 6 months and 2 years: A prospective cohort study. Front Nutr 2022; 9: 948131.

24. Pham VT, Lacroix C, Braegger CP, Chassard C. Early colonization of functional groups of microbes in the infant gut. Environ Microbiol 2016; 18: 2246–58.

25. Rios-Covian D, Salazar N, Gueimonde M, de Los Reyes-Gavilan CG. Shaping the Metabolism of Intestinal Bacteroides Population through Diet to Improve Human Health. Front Microbiol 2017; 8: 376.

26. Azad MB, Konya T, Maughan H, et al. Gut microbiota of healthy Canadian infants: profiles by mode of delivery and infant diet at 4 months. CMAJ 2013; 185: 385–94.

27. Barnett DJM, Endika MF, Klostermann CE, et al. Human milk oligosaccharides, antimicrobial drugs, and the gut microbiota of term neonates: observations from the KOALA birth cohort study. Gut Microbes 2023; 15: 2164152.

28. Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006; 118: 511–21.

29. He X, Parenti M, Grip T, et al. Fecal microbiome and metabolome of infants fed bovine MFGM supplemented formula or standard formula with breast-fed infants as reference: a randomized controlled trial. Sci Rep 2019; 9: 11589.

30. Berger B, Porta N, Foata F, et al. Linking Human Milk Oligosaccharides, Infant Fecal Community Types, and Later Risk To Require Antibiotics. mBio 2020; 11: e03196-19.

31. Holst AQ, Myers P, Rodríguez-García P, et al. Infant Formula Supplemented with Five Human Milk Oligosaccharides Shifts the Fecal Microbiome of Formula-Fed Infants Closer to That of Breastfed Infants. Nutrients 2023; 15: 3087.

32. Laursen MF, Bahl MI, Michaelsen KF, Licht TR. First Foods and Gut Microbes. Front Microbiol 2017; 8: 356.

33. Nagpal R, Tsuji H, Takahashi T, et al. Ontogenesis of the Gut Microbiota Composition in Healthy, Full-Term, Vaginally Born and Breast-Fed Infants over the First 3 Years of Life: A Quantitative Bird’s-Eye View. Front Microbiol 2017; 8: 1388.

34. Podlesny D, Fricke WF. Strain inheritance and neonatal gut microbiota development: A meta-analysis. Int J Med Microbiol 2021; 311: 151483.

35. Yassour M, Vatanen T, Siljander H, et al. Natural history of the infant gut microbiome and impact of antibiotic treatment on bacterial strain diversity and stability. Sci Transl Med 2016; 8: 343ra81.

36. Differding MK, Benjamin-Neelon SE, Hoyo C, Østbye T, Mueller NT. Timing of complementary feeding is associated with gut microbiota diversity and composition and short chain fatty acid concentrations over the first year of life. BMC Microbiol 2020; 20: 56.

37. Nilsen M, Madelen Saunders C, Leena Angell I, et al. Butyrate Levels in the Transition from an Infant- to an Adult-Like Gut Microbiota Correlate with Bacterial Networks Associated with Eubacterium Rectale and Ruminococcus Gnavus. Genes (Basel) 2020; 11: 1245.

38. Laursen MF, Roager HM. Human milk oligosaccharides modify the strength of priority effects in the Bifidobacterium community assembly during infancy. ISME J 2023; 17: 2452–7.

39. Rao C, Coyte KZ, Bainter W, Geha RS, Martin CR, Rakoff-Nahoum S. Multi-kingdom ecological drivers of microbiota assembly in preterm infants. Nature 2021; 591: 633–8.

40. Yousefi B, Melograna F, Galazzo G, et al. Capturing the dynamics of microbial interactions through individual-specific networks. Front Microbiol 2023; 14.

41. Roswall J, Olsson LM, Kovatcheva-Datchary P, et al. Developmental trajectory of the healthy human gut microbiota during the first 5 years of life. Cell Host Microbe 2021; 29: 765-776.e3.

42. Huang H, Jiang J, Wang X, Jiang K, Cao H. Exposure to prescribed medication in early life and impacts on gut microbiota and disease development. eClinicalMedicine 2024; 68.

43. Korpela K, Kallio S, Salonen A, et al. Gut microbiota develop towards an adult profile in a sex-specific manner during puberty. Sci Rep 2021; 11: 23297.

44. Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature 2016; 535: 376–81.

45. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011; 334: 105–8.

46. De Filippis F, Pellegrini N, Vannini L, et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut 2016; 65: 1812–21.

47. Smits SA, Leach J, Sonnenburg ED, et al. Seasonal Cycling in the Gut Microbiome of the Hadza Hunter-Gatherers of Tanzania. Science 2017; 357: 802–6.

48. David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014; 505: 559–63.

49. Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science 2013; 341: 1237439.

50. Willis HJ, Slavin JL. The Influence of Diet Interventions Using Whole, Plant Food on the Gut Microbiome: A Narrative Review. J Acad Nutr Diet 2020; 120: 608–23.

51. Johnson AJ, Vangay P, Al-Ghalith GA, et al. Daily Sampling Reveals Personalized Diet-Microbiome Associations in Humans. Cell Host Microbe 2019; 25: 789-802.e5.

52. McCallum G, Tropini C. The gut microbiota and its biogeography. Nat Rev Microbiol 2024; 22: 105–18.

53. Procházková N, Falony G, Dragsted LO, Licht TR, Raes J, Roager HM. Advancing human gut microbiota research by considering gut transit time. Gut 2023; 72: 180–91.

54. Asnicar F, Leeming ER, Dimidi E, et al. Blue poo: impact of gut transit time on the gut microbiome using a novel marker. Gut 2021; 70: 1665–74.

55. Falony G, Joossens M, Vieira-Silva S, et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science 2016; 352: 560–4.

56. Nestel N, Hvass JD, Bahl MI, et al. The Gut Microbiome and Abiotic Factors as Potential Determinants of Postprandial Glucose Responses: A Single-Arm Meal Study. Front Nutr 2020; 7: 594850.

57. Roager HM, Hansen LBS, Bahl MI, et al. Colonic transit time is related to bacterial metabolism and mucosal turnover in the gut. Nat Microbiol 2016; 1: 16093.

58. Procházková N, Venlet N, Hansen ML, et al. Effects of a wholegrain-rich diet on markers of colonic fermentation and bowel function and their associations with the gut microbiome: a randomised controlled cross-over trial. Front Nutr 2023; 10: 1187165.

59. Boekhorst J, Venlet N, Procházková N, et al. Stool energy density is positively correlated to intestinal transit time and related to microbial enterotypes. Microbiome 2022; 10: 223.

60. Christensen L, Roager HM, Astrup A, Hjorth MF. Microbial enterotypes in personalized nutrition and obesity management. Am J Clin Nutr 2018; 108: 645–51.

61. Steenackers N, Falony G, Augustijns P, et al. Specific contributions of segmental transit times to gut microbiota composition. Gut 2022; 71: 1443–4.

62. Shalon D, Culver RN, Grembi JA, et al. Profiling the human intestinal environment under physiological conditions. Nature 2023; 617: 581–91.

63. Folz J, Culver RN, Morales JM, et al. Human metabolome variation along the upper intestinal tract. Nat Metab 2023; 5: 777–88.

64. Roager HM, Dragsted LO. Diet-derived microbial metabolites in health and disease. Nutrition Bulletin 2019; 44: 216–27.

65. O’Toole PW, Jeffery IB. Gut microbiota and aging. Science 2015; 350: 1214–5.

66. Badal VD, Vaccariello ED, Murray ER, et al. The Gut Microbiome, Aging, and Longevity: A Systematic Review. Nutrients 2020; 12: 3759.

67. Cross T-WL, Simpson AMR, Lin C-Y, et al. Gut microbiome responds to alteration in female sex hormone status and exacerbates metabolic dysfunction. Gut Microbes 2024; 16: 2295429.

68. Peters BA, Santoro N, Kaplan RC, Qi Q. Spotlight on the Gut Microbiome in Menopause: Current Insights. Int J Womens Health 2022; 14: 1059–72.

69. Pitchumoni CS. Gastrointestinal Physiology and Aging. In: Pitchumoni CS, Dharmarajan TS, eds. Geriatric Gastroenterology. Cham: Springer International Publishing, 2020, 1–46.

70. Claesson MJ, Cusack S, O’Sullivan O, et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108: 4586–91.

71. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012; 488: 178–85.

72. Thevaranjan N, Puchta A, Schulz C, et al. Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction. Cell Host & Microbe 2017; 21: 455-466.e4.

73. Johansen J, Atarashi K, Arai Y, et al. Centenarians have a diverse gut virome with the potential to modulate metabolism and promote healthy lifespan. Nat Microbiol 2023; 8: 1064–78.

74. Pang S, Chen X, Lu Z, et al. Longevity of centenarians is reflected by the gut microbiome with youth-associated signatures. Nat Aging 2023; 3: 436–49.

75. Wu L, Zeng T, Zinellu A, Rubino S, Kelvin DJ, Carru C. A Cross-Sectional Study of Compositional and Functional Profiles of Gut Microbiota in Sardinian Centenarians. mSystems 2019; 4: e00325-19.

76. Fart F, Rajan SK, Wall R, et al. Differences in Gut Microbiome Composition between Senior Orienteering Athletes and Community-Dwelling Older Adults. Nutrients 2020; 12: 2610.

77. Ganda Mall J-P, Östlund-Lagerström L, Lindqvist CM, et al. Are self-reported gastrointestinal symptoms among older adults associated with increased intestinal permeability and psychological distress? BMC Geriatr 2018; 18: 1–12.

78. Östlund-Lagerström L, Blomberg K, Algilani S, et al. Senior orienteering athletes as a model of healthy aging: a mixed-method approach. BMC Geriatr 2015; 15: 76.

79. Jenmalm MC. The mother-offspring dyad: microbial transmission, immune interactions and allergy development. J Intern Med 2017; 282: 484–95.

80. van Nimwegen FA, Penders J, Stobberingh EE, et al. Mode and place of delivery, gastrointestinal microbiota, and their influence on asthma and atopy. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 948-955.e1-3.

81. Bisgaard H, Li N, Bonnelykke K, et al. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 646-652.e1-5.

82. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Björkstén B, Engstrand L, Jenmalm MC. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 434–40, 440.e1-2.

83. Ismail IH, Oppedisano F, Joseph SJ, et al. Reduced gut microbial diversity in early life is associated with later development of eczema but not atopy in high-risk infants. Pediatr Allergy Immunol 2012; 23: 674–81.

84. Penders J, Gerhold K, Stobberingh EE, et al. Establishment of the intestinal microbiota and its role for atopic dermatitis in early childhood. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 601-607.e8.

85. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Björkstén B, Engstrand L, Jenmalm MC. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clin Exp Allergy 2014; 44: 842–50.

86. Azad MB, Konya T, Guttman DS, et al. Infant gut microbiota and food sensitization: associations in the first year of life. Clin Exp Allergy 2015; 45: 632–43.

87. Arrieta M-C, Stiemsma LT, Dimitriu PA, et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Transl Med 2015; 7: 307ra152.

88. Fujimura KE, Sitarik AR, Havstad S, et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nat Med 2016; 22: 1187–91.

89. Simonyté Sjödin K, Hammarström M-L, Rydén P, et al. Temporal and long-term gut microbiota variation in allergic disease: A prospective study from infancy to school age. Allergy 2019; 74: 176–85.

90. Ta LDH, Chan JCY, Yap GC, et al. A compromised developmental trajectory of the infant gut microbiome and metabolome in atopic eczema. Gut Microbes 2020; 12: 1–22.

91. Stokholm J, Thorsen J, Blaser MJ, et al. Delivery mode and gut microbial changes correlate with an increased risk of childhood asthma. Sci Transl Med 2020; 12: eaax9929.

92. Depner M, Taft DH, Kirjavainen PV, et al. Maturation of the gut microbiome during the first year of life contributes to the protective farm effect on childhood asthma. Nat Med 2020; 26: 1766–75.

93. Chun Y, Grishin A, Rose R, et al. Longitudinal dynamics of the gut microbiome and metabolome in peanut allergy development. J Allergy Clin Immunol 2023; 152: 1569–80.

94. Hoskinson C, Dai DLY, Del Bel KL, et al. Delayed gut microbiota maturation in the first year of life is a hallmark of pediatric allergic disease. Nat Commun 2023; 14: 4785.

95. Lif Holgerson P, Esberg A, West CE, Johansson I. The breast milk and childhood gastrointestinal microbiotas and disease outcomes: a longitudinal study. Pediatr Res 2023; 93: 570–8.

96. Casén C, Vebø HC, Sekelja M, et al. Deviations in human gut microbiota: a novel diagnostic test for determining dysbiosis in patients with IBS or IBD. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 71–83.

97. Pinto S, Benincà E, Galazzo G, Jonkers D, Penders J, Bogaards JA. Heterogeneous associations of gut microbiota with Crohn’s disease activity. Gut Microbes 2024; 16: 2292239.

98. Ahluwalia B, Iribarren C, Magnusson MK, et al. A Distinct Faecal Microbiota and Metabolite Profile Linked to Bowel Habits in Patients with Irritable Bowel Syndrome. Cells 2021; 10: 1459.

99. Vich Vila A, Hu S, Andreu-Sánchez S, et al. Faecal metabolome and its determinants in inflammatory bowel disease. Gut 2023; 72: 1472–85.

100. Lin Y, Ma C, Bezabeh T, et al. 1 H NMR-based metabolomics reveal overlapping discriminatory metabolites and metabolic pathway disturbances between colorectal tumor tissues and fecal samples. Int J Cancer 2019; 145: 1679–89.

101. Holst LM, Iribarren C, Sapnara M, et al. Fecal Luminal Factors from Patients with Gastrointestinal Diseases Alter Gene Expression Profiles in Caco-2 Cells and Colonoids. Int J Mol Sci 2022; 23: 15505.

102. Borrego-Ruiz A, Borrego JJ. Influence of human gut microbiome on the healthy and the neurodegenerative aging. Experimental Gerontology 2024; 194: 112497.

103. Zacharias HU, Kaleta C, Cossais F, et al. Microbiome and Metabolome Insights into the Role of the Gastrointestinal–Brain Axis in Parkinson’s and Alzheimer’s Disease: Unveiling Potential Therapeutic Targets. Metabolites 2022; 12: 1222.

104. Chandra S, Sisodia SS, Vassar RJ. The gut microbiome in Alzheimer’s disease: what we know and what remains to be explored. Mol Neurodegener 2023; 18: 9.

105. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Sci Rep 2017; 7: 13537.

106. Zhu Z, Ma X, Wu J, et al. Altered Gut Microbiota and Its Clinical Relevance in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease: Shanghai Aging Study and Shanghai Memory Study. Nutrients 2022; 14: 3959.

107. Cirstea MS, Kliger D, MacLellan AD, et al. The Oral and Fecal Microbiota in a Canadian Cohort of Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis 2022; 87: 247–58.

108. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, et al. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci Rep 2017; 7: 41802.

109. Funkhouser LJ, Bordenstein SR. Mom knows best: the universality of maternal microbial transmission. PLoS Biol 2013; 11: e1001631.

110. Dominguez-Bello MG, De Jesus-Laboy KM, Shen N, et al. Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer. Nat Med 2016; 22: 250–3.

111. Korpela K, Helve O, Kolho K-L, et al. Maternal Fecal Microbiota Transplantation in Cesarean-Born Infants Rapidly Restores Normal Gut Microbial Development: A Proof-of-Concept Study. Cell 2020; 183: 324-334.e5.

112. Hourigan SK, Dominguez-Bello MG, Mueller NT. Can maternal-child microbial seeding interventions improve the health of infants delivered by Cesarean section? Cell Host Microbe 2022; 30: 607–11.

113. Konturek PC, Haziri D, Brzozowski T, et al. Emerging role of fecal microbiota therapy in the treatment of gastrointestinal and extra-gastrointestinal diseases. J Physiol Pharmacol 2015; 66: 483–91.

114. Cheng Y-W, Phelps E, Nemes S, et al. Fecal Microbiota Transplant Decreases Mortality in Patients with Refractory Severe or Fulminant Clostridioides difficile Infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; 18: 2234-2243.e1.

115. Tariq R, Syed T, Yadav D, et al. Outcomes of Fecal Microbiota Transplantation for C. difficile Infection in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2023; 57: 285–93.

116. Konturek PC. (Gut microbiota and chronic inflammatory bowel disease). MMW Fortschr Med 2022; 164: 12–5.

117. Paramsothy S, Nielsen S, Kamm MA, et al. Specific Bacteria and Metabolites Associated With Response to Fecal Microbiota Transplantation in Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2019; 156: 1440-1454.e2.

118. Feng J, Chen Y, Liu Y, et al. Efficacy and safety of fecal microbiota transplantation in the treatment of ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2023; 13: 14494.

119. Yuan Y, Wang X, Huang S, Wang H, Shen G. Low-level inflammation, immunity, and brain-gut axis in IBS: unraveling the complex relationships. Gut Microbes 2023; 15: 2263209.

120. Halkjær SI, Lo B, Cold F, et al. Fecal microbiota transplantation for the treatment of irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 2023; 29: 3185–202.

121. Donati Zeppa S, Agostini D, Ferrini F, et al. Interventions on Gut Microbiota for Healthy Aging. Cells 2022; 12: 34.

122. Ji J, Jin W, Liu S-J, Jiao Z, Li X. Probiotics, prebiotics, and postbiotics in health and disease. MedComm 2023; 4.

123. Hutchinson AN, Bergh C, Kruger K, et al. The Effect of Probiotics on Health Outcomes in the Elderly: A Systematic Review of Randomized, Placebo-Controlled Studies. Microorganisms 2021; 9: 1344.

124. Chenhuichen C, Cabello-Olmo M, Barajas M, et al. Impact of probiotics and prebiotics in the modulation of the major events of the aging process: A systematic review of randomized controlled trials. Experimental Gerontology 2022; 164: 111809.

125. Davani-Davari D, Negahdaripour M, Karimzadeh I, et al. Prebiotics: Definition, Types, Sources, Mechanisms, and Clinical Applications. Foods 2019; 8: 92.

126. Liu X, Shao J, Liao Y-T, et al. Regulation of short-chain fatty acids in the immune system. Front Immunol 2023; 14: 1186892.

127. Sánchez Y Sánchez de la Barquera B, Martínez Carrillo BE, Aguirre Garrido JF, et al. Emerging Evidence on the Use of Probiotics and Prebiotics to Improve the Gut Microbiota of Older Adults with Frailty Syndrome: A Narrative Review. J Nutr Health Aging 2022; 26: 926–35.

128. Ni Lochlainn M, Bowyer RCE, Moll JM, et al. Effect of gut microbiome modulation on muscle function and cognition: the PROMOTe randomised controlled trial. Nat Commun 2024; 15: 1859.

129. Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Mediterranean diet intervention alters the gut microbiome in older people reducing frailty and improving health status: the NU-AGE 1-year dietary intervention across five European countries. Gut 2020; 69: 1218–28.

130. Abdill RJ, Adamowicz EM, Blekhman R. Public human microbiome data are dominated by highly developed countries. PLoS Biol 2022; 20: e3001536.

131. Galazzo G, van Best N, Benedikter BJ, et al. How to Count Our Microbes? The Effect of Different Quantitative Microbiome Profiling Approaches. Front Cell Infect Microbiol 2020; 10: 403.

132. Chorlton SD. Ten common issues with reference sequence databases and how to mitigate them. Front Bioinform 2024; 4: 1278228.

133. Puig-Castellví F, Pacheco-Tapia R, Deslande M, et al. Advances in the integration of metabolomics and metagenomics for human gut microbiome and their clinical applications. TrAC Trends in Analytical Chemistry 2023; 167: 117248.

134. Jensen BAH, Heyndrickx M, Jonkers D, et al. Small intestine vs. colon ecology and physiology: Why it matters in probiotic administration. Cell Rep Med 2023; 4: 101190.