Så kan nitrat i rödbetsjuice göra gott för hjärta-kärl, njurar och metabolism

Rödbetsjuice har under den senaste tiden lyfts fram i media som en magisk dryck med superkrafter som bland annat hjälper mot åldersrelaterade sjukdomar som hjärtkärlsjukdom och typ 2-diabetes. Rödbetan har också hyllats på flera träningssajter eftersom rödbetsjuice sägs förbättra fysisk uthållighet.

Men vad är det då i rödbetsjuicen som ger den dessa möjliga gynnsamma hälsoeffekter? Rödbetor och flera grönbladiga grönsaker innehåller nitrat som i kroppen kan omvandlas och bilda molekylen kväveoxid (NO•). I kroppen spelar kväveoxid en viktig roll för att upprätthålla normal funktion och reglering av bland annat hjärtkärlsystemet, njurarna, och ämnesomsättningen. Vanliga samhällssjukdomar som hjärtkärlsjukdomar, försämrad njurfunktion och metabol dysfunktion, alltså övervikt kombinerat med typ 2-diabetes, har i flera studier associerats med brist på kväveoxid.
Studier visar att ökat intag av nitrat via kosten kan återställa normala nivåer av kväveoxid i kroppen och på så vis minska utveckling eller försämring av ovan nämnda sjukdomar.

I denna artikel diskuteras de potentiellt gynnsamma effekterna på hjärta och kärl, njurar och metabolism av dietärt nitrattillskott, i första hand i form av rödbetsjuice.

>>text: Mattias Carlström, professor i kardiorenal fysiologi, Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, Stockholm

Hälsoeffekter kopplade till frukt och grönsaker

Hjärtkärlsjukdom och typ 2-diabetes, är idag växande globala hälsoproblem, som ofta samexisterar med en försämrad njurfunktion hos äldre. Dessa välfärdssjukdomar, i synnerhet i den industrialiserade världen, kan i hög grad kopplas till ett alltmer stillasittande liv och en osund kost enligt Världshälsoorganisationen, WHO. Denna moderna livsstil bidrar ofta till övervikt och fetma som i sin tur är starkt kopplat till risken för att utveckla allvarliga sjukdomar.

Det råder idag ingen tvekan om att ökad fysisk aktivitet och bra matvanor med ett dagligt intag av mycket frukt och grönsaker är gynnsamt för hälsan. Ett sådant samband mellan kosten och hälsan har bevisats i flera kliniska koststudier (1, 2). Inte minst handlar det om den så kallade Medelhavskosten (3) eller ”DASH-dieten” (4) som är rik på grönsaker och innehåller lite salt.

Frågan är då, vad det är specifikt i dessa typer av ”hälsodieter” som bidrar till de önskvärda fysiologiska effekterna? Mest sannolikt handlar det inte om en enskild komponent, utan snarare samspelet mellan olika ämnen i kosten – eller bidraget från flera. Det kan vara vitaminer, mineraler, fibrer och antioxidanter.

Innehållet av elektrolyten nitrat är värt lite extra uppmärksamhet. Flera olika grönsaker, däribland grönbladig sallat – i synnerhet spenat och ruccola, och rödbetor – innehåller nämligen höga nivåer av nitrat. Rödbetan innehåller förutom nitrat även vitaminer och mineraler som C-vitamin, folat, kalium och zink. Den är även rik på fytokemikalier (bioaktiva skyddande ämnen som finns till exempel i frukt och bär) och växtpigmentet betalainer som ger betan dess rödlila färg, och som har visat sig vara hälsofrämjande.

Nitrat-nitrit-kväveoxid-systemet

I drygt ett par decennier har det varit känt att nitrat i kroppen, med hjälp av bakterier i munhålan, kan omvandlas till nitrit som i sin tur via olika icke-enzymatiska och enzymatiska processer kan reduceras och bilda reaktiva kväveoxidföreningar, inklusive den bioaktiva molekylen kväveoxid (Figur 1). Kväveoxid är en kortlivad radikal (molekyl som lätt reagerar med andra ämnen i kroppen) som vanligtvis bildas från aminosyran L-arginin i olika vävnader med hjälp av enzymet kväveoxidsyntas, förkortat NOS. I synnerhet sker det på insidan, endotelet, av blodkärlen. Kväveoxid spelar en betydande roll för att reglera en mängd olika fysiologiska processer i kroppen och då framför allt kardiovaskulära funktioner, exempelvis spänning och tryck i blodkärl, koagulering, och nybildning av blodkärl (5-7). Men kväveoxiden är också viktig för reglering av nervsignalering, immunsystemets funktion och för protein- och mitokondriefunktion.

I samband med naturligt åldrande och vid olika sjukdomar som förknippas med en osund livsstil, till exempel hjärtkärlsjukdomar, typ 2-diabetes och kronisk njursvikt – är funktionen av kväveoxidsyntas i blodkärlen ofta försämrad vilket leder till minskade nivåer av kväveoxid (6, 7). Minskad bildning och/eller signalering via kväveoxid har kopplats till bland annat högt blodtryck, försämrad blodkärlsfunktion, förhöjda blodfettsnivåer, ateroskleros, diabetes och störd njurfunktion (6-8). Studier visar att kost eller mediciner som ökar produktion och biotillgänglighet av kväveoxid kan förhindra utveckling eller försämring av ovan nämnda sjukdomar. Ett sätt kan vara att stimulera nitrat-nitrit-kväveoxid-systemet, oberoende av enzymet kväveoxidsyntas, med hjälp av ökat dietärt nitratintag (Figur 1).

Intag av nitrat sänker blodtrycket och skyddar kärlen

Mer än 1,5 miljarder människor världen över uppskattas ha högt blodtryck, och detta är kvantitativt den överlägset viktigaste riskfaktorn för hjärtkärlsjukdom (WHO). Högt blodtryck står för minst 50 procent av alla dödsfall på grund av ischemisk hjärtsjukdom (hjärtinfarkt) och stroke. Den första studien som visade att intag av nitrat kan sänka blodtrycket publicerades 2006 (9). I denna studie på unga friska individer gavs nitrat i dosen 0.1 mmol/kg kroppsvikt per dag under tre dagar, vilket signifikant ökade nitrat- och nitritnivåerna i blodplasman – och sänkte medelvärdet på artärtrycket med 3.2 mmHg. Den dagliga nitratdosen som användes i studien – cirka 400 mg för en person som väger 70 kilo – motsvarar den mängd som normalt finns i 200 gram av nitratrika grönsaker, som till exempel rödbetor eller grönbladig sallat.

I en efterföljande klinisk studie 2008, från en annan forskargrupp, på friska individer fick deltagarna en halvliter rödbetsjuice motsvarande en nitratdos på 23 mmol (10). Detta var cirka tre gånger högre daglig dos än i studien från 2006. Med den högre dosen noterades en större sänkning av blodtrycket tre timmar efter intaget (systoliskt tryck: -10.4 mmHg; diastoliskt tryck: -8 mmHg). Denna blodtryckssänkande effekt korrelerade med den maximala ökningen av nitrit i blodplasman. Samma forskargrupp har även visat att nitrat i form av rödbetsjuice (250-500 ml) eller som kapslar med kaliumnitrat (8-23 mmol), förhindrar akut dysfunktion i underarmens blodkärl orsakade av ett tillfälligt stopp av blodflödet (10, 11). Dessutom minskade signifikant blodplättarnas förmåga att klumpas ihop vilket kan minska risken för blodproppar.

De gynnsamma effekter som beskrivits ovan gäller friska individer. Den första kliniska studien där man undersökte de mer långsiktiga effekterna av ökat nitratintag hos patienter med högt blodtryck kom 2015. I denna studie, där patienterna under fyra veckor drack 250 ml nitratrik rödbetsjuice per dag (motsvarande 0.1 mmol/kg/dag = cirka 400 mg hos en 70 kg individ) sågs en signifikant och varaktig blodtryckssänkning (systoliskt tryck: -8 mmHg; diastoliskt tryck: -4 mmHg) jämfört med intag av en speciellt framtagen rödbetsjuice utan något innehåll av nitrat (så kallad placebo) (12).

Sedan dessa fynd publicerades så har åtskilliga efterföljande kliniska och experimentella studier gjorts för att vidare undersöka de bakomliggande mekanismerna för blodtryckssänkningen och de kärlskyddande effekterna (13). Dessutom har forskare också studerat potentiellt gynnsamma effekter vid andra typer av hjärtkärlsjukdomar och komplikationer associerade med njursvikt och metabola sjukdomar (8, 14). Detta diskuteras mer i senare delen av artikeln.

När det gäller de observerade effekterna på blodtrycket efter intag av nitrat är det viktigt att komma ihåg att kopplingen mellan högt blodtryck och risken för allvarliga kardiovaskulära komplikationer inklusive hjärtinfarkt och stroke inte är linjär utan snarare exponentiell. För en patient med högt blodtryck motsvarar en sänkning av blodtrycket med 10 mmHg en cirka 30 procent minskad risk för att drabbas av stroke (15). Med detta i åtanke så är de gynnsamma effekterna som observerats efter ökat intag av nitratrik kost – ofta i form av rödbetsjuice – att betrakta som påtagliga och högst relevanta att använda för att förebygga kardiovaskulära sjukdomar. Större kliniska studier är dock nödvändiga för att vidare studera och bevisa detta.

Intag av nitrat och effekter på njurfunktion

Njurarna spelar en central roll för att upprätthålla normal vatten- och elektrolytbalans i kroppen, och har i och med detta en stor betydelse för regleringen av blodtrycket (16). Njurfunktionen minskar successivt ju äldre vi blir. Samtidigt sker ofta en ökning av blodtrycket vilket ökar risken för kardiovaskulära sjukdomar och allvarliga komplikationer. I likhet med hjärtkärlsystemet så spelar kväveoxid en viktig roll för att reglera njurfunktionen. Minskad produktion och biotillgänglighet av kväveoxid har också kopplats till mild, måttlig eller allvarlig njursjukdom (7, 17).

I flera experimentella studier där olika modeller för akut och kronisk njursjukdom använts har man sett att tillskott av nitrat via kosten (supplementering med 0.1-1.0 mmol/kg kroppsvikt/dag), för att stimulera nitrat-nitrit-kväveoxid-systemet, leder till att njurfunktionen bättre bevaras och minskar risken för att utveckla olika varianter av njursvikt (7, 14). Som en följd av dessa experimentella studier har flera mekanismer föreslagits bidra till de observerade gynnsamma effekterna av nitrattillskott.

Bland dessa är följande mekanismer ofta återkommande och anses därför vara av speciellt viktig betydelse: minskad oxidativ stress och skadlig inverkan av så kallade reaktiva fria radikaler, ökad funktion av antioxidativa system, ökad biotillgänglighet för kväveoxid, minskad aktivitet av det blodtrycksreglerande hormonella systemet renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), dämpad sympatisk nervaktivitet, modulerad funktion av immunsystemet och förbättrad mitokondriefunktion (7, 14).

En systematisk litteraturöversikt med metaanalys som undersökte olika modifierbara livsstilsfaktorer visade att högre grönsaksintag signifikant minskade risken för kronisk njursvikt (18). I vilken utsträckning denna effekt kan vara specifikt kopplad till det ökade intaget av nitrat är okänt. Hittills har ingen placebokontrollerad klinisk studie undersökt de långsiktiga effekterna av nitrattillskott hos patienter med njursjukdom.

En studie på patienter med kronisk njursvikt (stadie 2–4) visade dock en signifikant minskning av blodtrycket och resistensen i njurens blodkärl fyra  timmar efter en engångsdos av nitrat (300 mg) (19). När det gäller de kortsiktiga effekterna av tillskott av nitrat (0.1 mmol/kg/dag) hos unga friska individer så såg man däremot inga signifikanta effekter på njurfunktionen efter en veckas tillskott jämfört med placebo (20). Slutsatsen från en epidemiologisk studie med en uppföljningsperiod på sex år var att ett högt intag av nitrat, och/eller nitrit från naturliga kostkällor, var associerat med en signifikant minskad risk för högt blodtryck och kronisk njursvikt (21).

Ett problem hos många patienter med avancerad njursjukdom är minskad fysisk kapacitet och träningsförmåga vilket påverkar livskvaliteten. I en nyligen publicerad studie visade man att intag av nitratrik rödbetsjuice (12.6 mmol = 781 mg nitrat) signifikant förbättrade träningskapacitet och uthållighet hos patienter med kronisk njursvikt (stadie 3-4) (22). Framtida längre kliniska placebo-kontrollerade studier behövs för att undersöka betydelsen av nitrattillskott för att motverka utveckling eller försämring av kronisk njursvikt samt associerade hjärt-kärl-komplikationer.

Förhöjda kaliumnivåer i serum (hyperkalemi) är vanligt förekommande hos individer med kronisk njursvikt och detta har associerats med ökad risk för kardiovaskulära komplikationer (23, 24). Det finns ett potentiellt problem att beakta vid upprepad användning av rödbetsjuice. Detta eftersom sambandet mellan förhöjda kaliumnivåer och risken för sjuklighet och dödlighet hos patienter med allvarlig njursjukdom och kronisk dialys ofta har diskuterats (25, 26) och ibland ifrågasatts (27). De nitratrika koncentrerade rödbetsjuicer som använts i många kliniska studier innehåller nämligen relativt höga halter av kalium (till exempel produkter som innehåller 850 mg kalium per 70 ml). Om detta skulle innebära att kroppens reglering av kalium riskerar att påverkas kan kombination med de nya kalium-bindarna sannolikt förhindra detta (27).

Metabola effekter av intag av nitrat

Förbättrad mitokondriefunktion och prestationsförmåga

Cellernas mitokondrier spelar en central roll i kroppens metabolism genom att med hjälp av syre och näringsämnen producera energi i form av adenosintrifosfat (ATP). En av de första studierna på människa som visade att nitrattillskott i kosten kan förbättra prestationsförmågan vid fysisk träning publicerades 2007 (28). I denna studie på friska unga män drogs slutsatsen att intag av nitrat (0.1 mmol/kg/dag), i en mängd motsvarande det som kan uppnås genom ökat intag av grönsaker, minskar syrebehovet vid submaximal fysisk kroppsansträngning. Mekanismen för denna gynnsamma effekt klarlagdes inte, även om man spekulerade att ökad bildning av bioaktiva kväveoxider inklusive nitrit och kväveoxid kan förbättra blodflödet till den arbetande muskeln och påverka mitokondriernas funktion.

Ett uppföljande arbete från samma forskargrupp visade att samma tillskott med nitrat under tre dagar påverkade basal mitokondriefunktion så att behovet av molekylärt syre för att producera ATP minskar (29). Dessa fynd ansågs ha potentiella gynnsamma konsekvenser för träningsfysiologi och livsstilsrelaterade störningar som involverar dysfunktionella mitokondrier.

Idag används nitratrik rödbetsjuice av såväl motionärer som elitidrottare för att förbättra prestationsförmågan. Även om effekten anses vara relativt liten, cirka 3 till 5 procent – och att alla inte svarar på nitrat – så kan ju detta få stor betydelse för prestationen vid tävling på hög belastningsnivå i elitsammanhang eller för äldre där mitokondriefunktionen ofta är nedsatt eller störd (30, 31).

Gynnsamma effekter vid metabol sjukdom

Under de senaste decennierna har förekomsten av övervikt och fetma i samhället ökat dramatiskt över i princip hela världen. Följaktligen har antalet personer som drabbats av och lider av metabolt syndrom nu nått epidemiska proportioner (WHO). Det metabola syndromet är ett kluster av riskfaktorer som ökar risken för bland annat hjärtkärlsjukdom och typ 2-diabetes (32). Det har gjorts försök att identifiera en gemensam underliggande molekylär mekanism som kan förklara olika aspekter av metabolt syndrom. En sådan potentiell mekanism som kopplar samman metabola och kardiovaskulära sjukdomar hos människor är minskad biotillgänglighet av kväveoxid i bland annat blodkärlens väggar.

I en studie från 2010 visade man för första gången att tillskott med nitrat kan ta bort i princip alla karakteristika för det metabola syndromet hos åldrande möss som saknar funktionellt kväveoxidsyntas i blodkärlen (33). I en senare uppföljande studie som även innefattade experimentella studier på celler från människa visade man att nitrattillskott via kosten, för att stimulera ökad bildning av kväveoxid, skyddade mot utveckling av högfettdiet-inducerad fettlever (34) vilket är ett stort och ännu olöst kliniskt problem vid kardiometabola sjukdomar (8). Dessa fynd med koppling till nitrat-nitrit-kväveoxid-systemet vid metabol reglering, har idag reproducerats och diskuterats av flera olika forskargrupper och kan ha kliniska implikationer för att med kost förebygga och eventuellt behandla metabol dysfunktion och associerade komplikationer (8). Kliniska studier planeras nu för att undersöka de potentiellt gynnsamma metabola och kardiovaskulära effekterna av nitratrik koncentrerad rödbetsjuice hos patienter med typ 2-diabetes och samtidigt jämföra med vanligt förekommande antidiabetiska läkemedel, till exempel metformin.

Risker med att få i sig för mycket nitrat?

Finns det då några kända hälsorisker med att äta mycket nitratrika grönsaker, dricka rödbetsjuice eller smoothies med spenat regelbundet? Grönsaker som diskuterats ovan är inte bara en källa för nitrat utan innehåller även kalium som är viktigt för flera funktioner i kroppen (bland annat nerv- och muskelfunktion samt hjärtkärlfunktion). Intag av koncentrerad rödbetsjuice har ibland associerats med magont vilket sannolikt kan förklaras av kalium-orsakad retning av magslemhinnan, men detta kan till stor del undvikas genom samtidigt matintag.

Som nämnts tidigare i artikeln så ska individer med kraftigt nedsatt njurfunktion vara försiktiga med alltför mycket kalium i kosten då detta kan öka dess plasmakoncentration och i sin tur påverka hjärta och kärl negativt. Det finns dock inga tydliga data från kliniska studier, där nitrat-supplementering i form av rödbetsjuice använts, faktiskt påverkat plasmanivåerna av kalium eller har haft negativ inverkan på hjärtkärlfunktionen.

En annan aspekt man bör ha i åtanke, om man regelbundet dricker rödbetsjuice, är att denna juice innehåller ganska mycket socker. Detta är i allmänhet inget problem om man har normal metabol funktion, men för individer med diabetes som ska vara försiktiga med sitt sockerintag så bör man vara uppmärksam på detta. Rekommendationen är i sådana fall att kontrollera sockerinnehållet på rödbetsjuicen man använder och att intag av denna sker i samband med annan måltid för att undvika onödiga svängningar i glukos-insulin-balansen. Detta är dock inte väl studerat, men kliniska studier på patienter med typ 2-diabetes planeras där bland annat metabola funktioner kommer att undersökas.

Slutligen bör nämnas att höga nivåer av nitrit (molekylen som bildas efter reduktion av nitrat) har associerats med methemoglobinemi (nedsatt syretransporterande förmåga till följd av oxidation av hemoglobinmolekylen). Detta gäller framför allt små barn och bebisar (yngre än 6 månader) som är mer känsliga. När det gäller risken för att drabbas av nitrit-inducerad methemoglobinemi hos en vuxen individ till följd av dietärt nitratintag (i form av grönsaker eller rödbetsjuice), så måste detta betraktas som högst osannolikt då nivåerna av nitrit i blodet efter intagen mängd nitrat endast är marginellt förhöjda. Methemoglobinemi är mycket ovanligt och mängderna nitrit som vi normalt får i oss är långt under de mängder som man har sett orsaka methemoglobinemi.

Hur mycket nitrat behöver man få i sig för att det ska ge effekt?

Grönsaker såsom grönbladig sallat och rödbeta innehåller alla ganska mycket nitrat, även om mängderna kan variera något beroende på producent och tidpunkt på året. Nitratmängden i de koncentrerade rödbetsjuicer som använts i många kliniska studier, och som intas en till två gånger dagligen, innehåller cirka 300-600 mg nitrat och motsvarar ungefär den mängd som finns i en tallrik med spenat och ruccola eller i en stor rödbeta. Som diskuterats ovan så anses nitratintag i dessa mängder inte vara associerat med några risker, utan snarare ha flera potentiellt gynnsamma effekter på en rad olika funktioner i kroppen. Det kan möjligen vara så att även mindre dagliga mängder nitrat har hälsofrämjande effekter, men detta har dock inte studerats väl i några större kliniska studier.

Klinisk betydelse och framtida perspektiv på intag av nitrat

Experimentella sjukdomsmodeller och kliniska studier på friska individer och patienter med hjärtkärlsjukdom har visat en rad gynnsamma kardiovaskulära effekter av nitrattillskott via kosten, inklusive blodtryckssänkning och förbättrad funktion av blodkärlen (13). Flera olika organsystem är involverade i aktiveringen av nitrat-nitrit-kväveoxid-systemet efter nitratintag. Men verkningsmekanismerna är i hög grad kopplade till minskad oxidativ stress och ökad produktion och biotillgänglighet av kväveoxid (13). Större placebo-kontrollerade kliniska studier är dock nödvändiga för att vidare studera och befästa dessa fynd.

Flera experimentella studier har gjorts med nitrattillskott i kosten som visat gynnsamma effekter på njurfunktion och kroppens metabolism (7, 8, 14). Det gäller också mindre kliniska studier som bland annat visar att stimulering av nitrat-nitrit-kväveoxid-systemet kan minska kärlresistansen och förbättra blodflödet i njurarna, förbättra mitokondriefunktionen, minska syrebehovet och därmed öka prestationsförmågan vid fysiskt arbete (19, 20, 28, 29).

I dagsläget saknas fortfarande större och mer långsiktiga kliniska studier vid kronisk njursjukdom och diabetes. Dessutom kommer större epidemiologiska koststudier med fokus på nitratintag i sig vara av intresse för att belysa de näringsmässiga aspekterna, men också påverkan på hjärt-kärl, njurar och de metabola funktionerna.

Sådana studier skulle kunna bidra till mer specifika kostråd för nitratrika grönsaker, som ett sätt att förebygga och förhindra utveckling av hjärtkärlsjukdom, njursvikt och metabola sjukdomar inklusive övervikt/fetma och typ 2-diabetes (Figur 1). Framtida studier på olika hälsoaspekter efter nitrattillskott bör dessutom beakta olika former av nitratkällor i kosten (till exempel fast eller flytande form, koncentrerad liten volym eller utspädd större volym), eftersom de har rapporterats kunna påverka bioaktiveringen av nitrat och därmed dess gynnsamma effekter (35). I denna kliniska studie på 10 friska försökspersoner jämfördes intaget av 5.76 mmol nitrat i form av en koncentrerad rödbetsjuicedryck (55 ml), en icke-koncentrerad rödbetsjuicedryck (456 ml) och en fast variant av rödbetsjuice (60 g). Fler och större studier är nödvändiga, men från denna studie drog man slutsatsen att konsumtion av en liten, koncentrerad nitratrik juice var det mest effektiva sättet att sänka blodtrycket.

Författaren uppger inga jävsförhållanden.

Referenser

1. K. Arnotti, M. D. Bamber, V. Brewer, Dietary interventions and blood pressure in overweight or obese individuals: A systematic review and meta-analysis. Clin Nutr 41, 1001-1012, 2022.

2. H. Mozaffari, S. Ajabshir, S. Alizadeh, Dietary Approaches to Stop Hypertension and risk of chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Clin Nutr 39, 2035-2044, 2020.

3. M. A. Martinez-Gonzalez, A. Gea, M. Ruiz-Canela, The Mediterranean Diet and Cardiovascular Health. Circ Res 124, 779-798, 2019.

4. M. Siervo et al., Effects of the Dietary Approach to Stop Hypertension (DA SH) diet on cardiovascular risk factors: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr 113, 1-15, 2015.

5. U. Forstermann, W. C. Sessa, Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J 33, 829-837, 837a-837d, 2012.

6. J. O. Lundberg, M. T. Gladwin, E. Weitzberg, Strategies to increase nitric oxide signalling in cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov 14, 623-641, 2015.

7. M. Carlstrom, Nitric oxide signalling in kidney regulation and cardiometabolic health. Nat Rev Nephrol 17, 575-590, 2021.

8. J. O. Lundberg, M. Carlstrom, E. Weitzberg, Metabolic Effects of Dietary Nitrate in Health and Disease. Cell Metab 28, 9-22, 2018.

9. F. J. Larsen, B. Ekblom, K. Sahlin, J. O. Lundberg, E. Weitzberg, Effects of dietary nitrate on blood pressure in healthy volunteers. N Engl J Med 355, 2792-2793, 2006.

10. A. J. Webb et al., Acute blood pressure lowering, vasoprotective, and antiplatelet properties of dietary nitrate via bioconversion to nitrite. Hypertension 51, 784-790, 2008.

11. S. Velmurugan et al., Antiplatelet effects of dietary nitrate in healthy volunteers: involvement of cGMP and influence of sex. Free Radic Biol Med 65, 1521-1532, 2013.

12. V. Kapil, R. S. Khambata, A. Robertson, M. J. Caulfield, A. Ahluwalia, Dietary nitrate provides sustained blood pressure lowering in hypertensive patients: a randomized, phase 2, double-blind, placebo-controlled study. Hypertension 65, 320-327, 2015.

13. M. Carlstrom, J. O. Lundberg, E. Weitzberg, Mechanisms underlying blood pressure reduction by dietary inorganic nitrate. Acta Physiol (Oxf) 224, e13080, 2018.

14. M. Carlstrom, M. F. Montenegro, Therapeutic value of stimulating the nitrate-nitrite-nitric oxide pathway to attenuate oxidative stress and restore nitric oxide bioavailability in cardiorenal disease. Journal of internal medicine 285, 2-18, 2019.

15. D. Ettehad et al., Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 387, 957-967, 2016.

16. M. Carlstrom, C. S. Wilcox, W. J. Arendshorst, Renal autoregulation in health and disease. Physiol Rev 95, 405-511, 2015.

17. C. Baylis, Arginine, arginine analogs and nitric oxide production in chronic kidney disease. Nat Clin Pract Nephrol 2, 209-220, 2006.

18. J. T. Kelly et al., Modifiable Lifestyle Factors for Primary Prevention of CKD: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Soc Nephrol 32, 239-253, 2021.

19. S. Kemmner et al., Dietary nitrate load lowers blood pressure and renal resistive index in patients with chronic kidney disease: A pilot study. Nitric Oxide 64, 7-15, 2017.

20. A. Carpentier, S. Stragier, C. Brejeon, J. R. Poortmans, Nitrate Supplementation, Exercise, and Kidney Function: Are There Detrimental Effects? Med Sci Sports Exerc 47, 1519-1522, 2015.

21. Z. Bahadoran et al., Association between Dietary Intakes of Nitrate and Nitrite and the Risk of Hypertension and Chronic Kidney Disease: Tehran Lipid and Glucose Study. Nutrients 8, 2016.

22. M. G. Ramick et al., The effect of dietary nitrate on exercise capacity in chronic kidney disease: a randomized controlled pilot study. Nitric Oxide 106, 17-23, 2021.

23. S. Kohsaka, S. Okami, E. Kanda, N. Kashihara, T. Yajima, Cardiovascular and Renal Outcomes Associated With Hyperkalemia in Chronic Kidney Disease: A Hospital-Based Cohort Study. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 5, 274-285, 2021.

24. G. James et al., Serum potassium variability as a predictor of clinical outcomes in patients with cardiorenal disease or diabetes: a retrospective UK database study. Clin Kidney J 15, 758-770, 2022.

25. E. N. M. de Rooij et al., Serum Potassium and Mortality Risk in Hemodialysis Patients: A Cohort Study. Kidney Med 4, 100379, 2022.

26. K. T. Chen et al., Efficacy and Safety of Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Kidney Failure Patients Treated with Dialysis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol 16, 916-925, 2021.

27. B. F. Palmer, G. Colbert, D. J. Clegg, Potassium Homeostasis, Chronic Kidney Disease, and the Plant-Enriched Diets. Kidney360 1, 65-71, 2020.

28. F. J. Larsen, E. Weitzberg, J. O. Lundberg, B. Ekblom, Effects of dietary nitrate on oxygen cost during exercise. Acta Physiol (Oxf) 191, 59-66, 2007.

29. F. J. Larsen et al., Dietary inorganic nitrate improves mitochondrial efficiency in humans. Cell Metab 13, 149-159, 2011.

30. R. Dominguez et al., Effects of Beetroot Juice Supplementation on Cardiorespiratory Endurance in Athletes. A Systematic Review. Nutrients 9, 2017.

31. L. Stanaway, K. Rutherfurd-Markwick, R. Page, A. Ali, Performance and Health Benefits of Dietary Nitrate Supplementation in Older Adults: A Systematic Review. Nutrients 9, 2017.

32. P. W. Wilson, R. B. D’Agostino, H. Parise, L. Sullivan, J. B. Meigs, Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Circulation 112, 3066-3072, 2005.

33. M. Carlstrom et al., Dietary inorganic nitrate reverses features of metabolic syndrome in endothelial nitric oxide synthase-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 17716-17720, 2010.

34. I. Cordero-Herrera et al., AMP-activated protein kinase activation and NADPH oxidase inhibition by inorganic nitrate and nitrite prevent liver steatosis. Proc Natl Acad Sci U S A 116, 217-226, 2019.

35. S. T. J. McDonagh, L. J. Wylie, J. M. A. Webster, A. Vanhatalo, A. M. Jones, Influence of dietary nitrate food forms on nitrate metabolism and blood pressure in healthy normotensive adults. Nitric Oxide 72, 66-74, 2018.