Gluten, celiaki och typ 1-diabetes – finns det något samband?

Typ 1-diabetes och celiaki (glutenintolerans) är två kroniska sjukdomar där det egna immunförsvaret bryter ner kroppsegna organ. Bägge dessa autoimmuna sjukdomar är ärftliga och har gemensamma gener på kromosom 6. Högriskgener kopplade till typ 1-diabetes och celiaki finns i 40 procent av den svenska befolkningen. Trots det kommer majoriteten av dessa individer aldrig att utveckla någon av sjukdomarna.

Idag pågår flera studier i Sverige, där forskarna söker svar på vad som kan göras för att minska riskerna hos barn som har ärftliga anlag att bli sjuka. Forskning pågår för att ta reda på om det finns ett samband mellan gluten i kosten – och utvecklingen av celiaki och typ 1-diabetes. Det handlar bland annat om när barnen ska börja äta gluten och om probiotika kan ha en positiv effekt. Klart är att samspelet är komplext, och kompliceras dessutom bland annat av alla virusinfektioner som drabbar tarmen.

>> text: Carin Andrén Aronsson, PhD, dietist, Enhetschef, Enheten för Diabetes och Celiaki, Kliniska vetenskaper, Lunds universitet, Malmö

Både typ 1-diabetes och celiaki är autoimmuna sjukdomar där immunförsvaret bryter ned kroppsegna organ. Vid typ 1-diabetes blir de langerhanska cellöarna i bukspottkörteln inflammerade vilket leder till att betacellerna förstörs och all insulinbildning upphör. Vid celiaki blir slemhinnan i tunntarmen inflammerad och tarmluddet försvinner vilket innebär minskat näringsupptag. Bägge sjukdomar har gemensamma så kallade HLA-gener (human leukocyte antigen) som sitter på kromosom 6. HLA är en vävnadstyp som är kopplad till människans immunsystem.

För celiaki avstannar den autoimmuna processen när man plockar bort gluten ur kosten. Gluten är ett samlingsnamn för olika typer av proteiner som finns i vete, råg och korn.

För typ 1-diabetes är antigenet, alltså det främmande ämne som framkallar en reaktion hos kroppen, ännu inte känt. Det finns flera möjliga kandidater varav en är insulin och andra är GAD65, IA-2 och ZnT8. Så kallade autoantikroppar mot dessa visar att betaceller som producerar insulin håller på att förstöras. Se mer om autoantikroppar i faktarutan sist i artikeln.

Individer med typ 1-diabetes har också en ökad risk för celiaki, med 5 till 10 procent ökad risk jämfört med 1 till 3 procent i befolkningen i stort.

Genetik

Den genetiska kopplingen finns i den del av arvsmassan (DNA) som reglerar immunförsvaret. Det finns en gemensam typ av HLA-gen, DR4-DQ8 och DR3-DQ2, som leder till ökad risk för både typ 1-diabetes och celiaki. En variant av denna gen, medför en ökad risk för att utveckla typ 1-diabetes och forskare har också identifierat genvarianten som innebär den allra högsta risken att utveckla typ 1-diabetes. Individer som är bärare av en annan variant av denna HLA-gen, har en högre risk för att utveckla celiaki och ytterligare en variant innebär den högsta risken att utveckla celiaki. Se mer om HLA-gener och risk att utveckla typ-1 diabetes och celiaki i faktarutan sist i artikeln.

Den multinationella TEDDY-studien (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) är en kohortstudie som samlar in data från barn med genetisk risk för typ 1-diabetes och celiaki i fyra länder -Finland, Tyskland, Sverige och USA. Av den framgår att omkring 20 procent av barn med gener som innebär den högsta risken för celiaki får celiaki före 10 års ålder.

Högriskgener kopplade till typ 1-diabetes och celiaki finns i 40 procent av den svenska befolkningen. Men – en majoritet av dessa individer kommer aldrig att utveckla någon av sjukdomarna. En hypotes är att det finns gemensamma miljöfaktorer som triggar igång alternativt skyddar från de bägge sjukdomarna. Faktorer som diskuterats bland forskare är upprepade virusinfektioner, förändringar i tarmflorans sammansättning, probiotika, gluten i kosten och D-vitaminstatus (se figur). Ett flertal av dessa faktorer påverkar direkt eller indirekt tarmens genomsläpplighet eller immunsystemet.

Figur. Genetisk predisposition och olika miljöfaktorer kan fungera som triggers (igångsättare) och mediators (förmedlare, möjliggörare) men även ha en skyddande inverkan och därmed på olika sätt bidra till risken att utveckla typ-1 diabetes och celiaki. Samspelet är komplext och forskning om flera faktorer pågår.

Glutenkonsumtion under graviditet

Ett flertal studier, både på djur och människa, har undersökt om mammans glutenkonsumtion under graviditeten påverkar barnets risk att senare utveckla typ 1-diabetes eller celiaki. Djurstudierna är främst gjorda på möss, och har visat att förekomsten av typ 1-diabetes minskade hos djurens avkomma om honorna fick en glutenfri kost under graviditeten (1, 2). Resultaten förklarades med att förändringar i tarmfloran ledde till att tarmen och bukspottkörteln blev mindre känsliga för inflammationer.

Glutenintag under graviditet har undersökts i observationsstudier på människor, och gett motstridiga resultat. Nyligen presenterade en dansk forskargrupp ett samband med högt glutenintag under graviditeten och ökad risk för typ 1-diabetes hos barnen (3). Barn till mammor som hade rapporterat ett högt glutenintag under graviditet hade dubbelt så stor risk att utveckla typ 1-diabetes, jämfört med barn till mammor med lågt glutenintag. Ett flertal tidigare studier har däremot inte kunnat visa på något samband mellan mammans glutenintag och barnets risk för typ 1-diabetes (4-6). Det spekuleras att ett högt glutenintag kan spegla matvanor som även formar mammans och därmed även det nyfödda spädbarnets tarmflora.

Det är känt att näringsinnehåll och sammansättning i bröstmjölken påverkas av mammans kost. Men kan bröstmjölkens sammansättning påverka barnets risk att senare i livet utveckla celiaki? Det finns ett fåtal studier – med motstridiga resultat. Den första studien kom 2015 och visade att mammans konsumtion av livsmedel som innehöll gluten (hur ofta) inte var associerad med risk för celiaki hos barnet (7). Däremot publicerades nyligen en norsk studie som faktiskt såg ett samband mellan högt glutenintag hos mamman under graviditet och ökad risk för att senare utveckla celiaki hos barnet (8). Det som också är intressant med denna studie är att en låg glutenkonsumtion och ett högt fiberintag verkade skyddande för barnet. Mekanismen bakom detta samband skulle kunna vara att ett högt fiberintag medför att högre nivåer av så kallade kortkedjiga fettsyror bildas i tarmen. Dessa gynnar fördelaktiga bakteriestammar med anti-inflammatoriska funktioner i tarmen. Det är ett komplext samspel mellan kosten, immunförsvarets utveckling, tarmflora och tarmens genomsläpplighet, och alla kanske på sitt sätt påverkar utvecklingen av typ 1-diabetes och celiaki.

Glutenkonsumtion under småbarnsåren

Ett flertal studier har undersökt sambandet mellan glutenkonsumtion och risk för typ 1-diabetes och celiaki. I inledande studier var det främst tidpunkten för glutenintroduktion och risk för sjukdom som intresserade forskarna. Även om en amerikansk studie (9) fann en ökad risk för typ 1-diabetes med tidig glutenintroduktion, före 3 månaders ålder, hos barn med ärftlig risk, har senare studier inte kunnat visa på resultat i samma riktning (10). Sambandet mellan glutenintag och typ 1-diabetes kommer huvudsakligen från observationsstudier. Det saknas ännu evidensbaserade data med randomiserade kliniska studier.

Det samma gäller för celiaki, där det tidigt identifierades ett ”window of opportunity” med rekommendationer att gluten borde introduceras i barnets kost mellan 4 och 6 månaders ålder för att minska risken för celiaki. Senare studier har dock inte kunnat visa på en skyddande inverkan, varken i randomiserade kliniska studier eller observationsstudier. Numera anses varken tidpunkt för introduktion av gluten eller amning kunna påverka risken att utveckla celiaki eller typ 1-diabetes. Den europeiska organisationen The European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) rekommenderar idag att gluten kan introduceras till barnets kost samtidigt med annan fast föda, men tidigast från 4 månaders ålder (11). I december 2020 uppdaterade Livsmedelsverket de nationella råden, och rekommenderar att gluteninnehållande spannmål (vete, råg och korn) kan ingå i kosten från det att barnet börjar smaka på mat och att senast vid 12 månaders ålder bör gluteninnehållande spannmål ingå i kosten.

Glutenkonsumtion och risk för autoimmuna sjukdomar

Under de senaste åren har det kommit studier där mängden gluten i småbarnskosten, och risk för de två autoimmuna sjukdomarna har undersökts. Tre studier har undersökt glutenmängd och risk för typ 1-diabetes (6, 12, 13). Två av studierna är baserade på barn med en genetisk ökad risk för typ 1-diabetes, medan en norsk studie är baserad på normalbefolkningen. Även här är resultaten motstridiga. Två studier fann ett samband mellan högt glutenintag och ökad risk för typ 1-diabetes, medan en amerikansk studie inte fann något samband.

Förklaringen till skillnader i resultat kan vara att olika metoder använts. Det handlar om olika sätt att registrera kostintag – frekvensformulär eller kostregistrering – och val av studiepopulation – allmän befolkning eller högriskpopulation. Dessutom skiljer sig definition av så kallad endpoint, antingen diabetesdiagnos eller närvaro av autoantikroppar associerade med att de insulinproducerande betacellerna förstörs. Studierna har också olika uppföljningstid.

Forskarna förklarar sambandet mellan gluten och risk för typ 1-diabetes med att glutenproteiner fungerar som ett antigen och triggar igång en sjukdomsprocess som direkt eller indirekt ändrar tarmfloran och/eller främjar inflammation och ökad genomsläpplighet i tarmen. Tarmfloran är viktig för kroppens funktion, men också för hur immunsystemet mognar och fungerar i framtiden.

Resultat från TEDDY-studien visade att tarmfloran hos de barn som inte utvecklade autoantikroppar relaterade till typ 1-diabetes, hade en större andel tarmbakterier kopplade till omsättning och bildning av kortkedjiga fettsyror (14). Dessa fettsyror är tarmslemhinnans främsta energikälla och anses generellt fördelaktiga för hälsan. Upprepade mag-tarmvirusinfektioner ökar genomsläppligheten i tarmen vilket innebär en större genomsläpplighet av glutenproteinet, vilket leder till en autoimmun reaktion. Detta är speciellt intressant för sambandet glutenmängd och celiaki. På senare tid har ett antal nya studier visat en ökad risk för celiaki med högt glutenintag under småbarnsåren.

Under 2019 publicerades tre studier om glutenintag hos småbarn och risk att senare utveckla celiaki (15-17). Gemensamt för alla studier var att de kunde fastställa ett samband mellan ett högt glutenintag och ökad risk för celiaki. Det kan tyckas glädjande att tre stora studier, varav en multinationell studie, visar på resultat i samma riktning. Men det är svårt att tyda vad som innebär ett högt glutenintag hos små barn. Skillnaden är vilken kostundersökningsmetod, frekvensformulär eller kostregistrering, som använts, att kosten har mätts vid olika åldrar, och att barns matvanor ser olika ut i olika länder. Det är också svårt att definiera ett skadligt intag baserat enbart på observationsstudier. Nästa steg är att genomföra randomiserade kliniska studier med frågeställningar som har möjlighet att räta ut de frågetecken som återstår. Det är också viktigt att komma ihåg att två av studierna är baserade på barn med ärftlig risk att utveckla celiaki. Det ifrågasätts därför om kostråd för spädbarn ska baseras på fynd från en specifik grupp av barn.

Gluten, tarmvirus och tarmfloran

Det är tydligt att det inte enbart krävs en genetisk predisposition och ett högt glutenintag för att celiaki ska utvecklas. I data från TEDDY-studien kunde man visa att upprepade enterovirusinfektioner (enterovirus orsakar främst förkylningar) mellan 1 och 2 års ålder var associerade med en ökad risk att utveckla celiakirelaterade autoantikroppar (förstadium till celiaki) (18). Denna risk förstärktes hos de barn som samtidigt rapporterat ett högt glutenintag.

Nu ska den mest omfattande studien i sitt slag genomföras. Det handlar om 20 000 avföringsprover från barn i TEDDY-studien som ska analyseras för att ta reda på förekomsten av virus. Även tarmflorans sammansättning av godartade och mindre godartade bakterier ska analyseras. Syftet är att identifiera ett eller flera virus som fungerar som den trigger som krävs för att utlösa en infektion, som i sin tur leder till utveckling av celiaki. Prover från barn som diagnostiserats med celiaki kommer att jämföras med friska kontroller. Proverna samlades in regelbundet från 4 månaders ålder för att ta reda på förekomst av arvsmassa från olika virus, och tarmflorans sammansättning. Information om glutenkonsumtion under motsvarande tidsperiod kommer sedan att inkluderas i de statistiska analyserna. Studien, som är finansierad av National Institutes of Health (NIH), kommer förhoppningsvis kunna svara på frågan om och hur virusinfektioner, kost och tarmflora är involverade och påverkar utvecklingen av celiaki hos genetiskt predisponerade barn.

Studier på gång

Inom Center för Autoimmunitet och Prevention (CAP) vid Institutionen för kliniska vetenskaper, Lunds universitet (Malmö) bedrivs just nu ett antal studier som undersöker sambandet mellan just glutenintag, celiaki och typ 1-diabetes. Baserat på kunskapen om att höga mängder gluten under småbarnsåren ökar risken för celiaki, startade 2019 en studie som heter PreCiSe (Prevention Celiaki i Skåne) med syfte att studera hur man kan förhindra att barn med hög ärftlig risk utvecklar celiaki. Nyfödda barn med en HLA-gen som innebär risk för att utveckla celiaki, fördelades slumpmässigt i tre grupper. För den första gruppen gällde glutenfri kost fram till 3 års ålder och därefter långsamt introducera gluten till kosten. I den andra fick barnen äta familjens vanliga kost men med ett dagligt intag av ett kosttillskott som består av två olika probiotikastammar. I den tredje gruppen fick barnen äta familjens vanliga kost, men med ett dagligt intag av ett placebotillskott.

Hypotesen är att undvika gluten under de första åren då barn utsätts för upprepade mag-tarmvirusinfektioner, vilket i sin tur ökar genomsläppligheten av gluten i tarmen, för att på så sätt kunna minska risken för risk-individer att senare drabbas av celiaki. Ett dagligt kosttillskott av probiotika skulle kunna vara ett annat sätt att minska genomsläppligheten i tarmen och reglera immunförsvaret och därmed minska risken för celiaki.

Ytterligare en studie som ligger i startgroparna är GRAIN-studien (Glutenreduktion till barn under 5 år och risk för celiaki). Barn med genetisk risk äter här en glutenreducerad kost upp till 5 års ålder och följs i ytterligare 5 år. I två tidigare studier har nivåer av glutenintag som ökar risken att utveckla celiaki hos barn med förhöjd ärftlig risk identifierats. Hypotesen är att ett begränsat glutenintag under småbarnsåren hos genetiskt predisponerade barn kan vara ett sätt att minska risken att utveckla celiaki-relaterade autoantikroppar och därmed även celiaki. Studiedeltagarna kommer även att screenas regelbundet för autoantikroppar associerade med typ 1-diabetes. Studien bör därför även kunna svara på om en glutenreducerad kost påverkar diabetesrelaterade autoantikroppar och i förlängningen typ 1-diabetes.

Samtidigt slutförs just nu TEFA-studien (TEDDY Family Prevention) med barn och vuxna som utvecklat minst två autoantikroppar mot betacellerna, men ännu inte fått symtom på diabetes. Syftet med studien är att ta reda på om en glutenfri kost, jämfört med en normalkost, bevarar betacellernas funktion. Deltagarna fördelas slumpvis till en grupp med en glutenfri kost, och till en grupp som äter som vanligt under 18 månader. Preliminära data förväntas inom det närmsta året.

Sammanfattning

Samspelet mellan gluten i kosten, immunsystemet, tarmfloran, och tarmens genomsläpplighet är komplext. Till det kan läggas upprepade virusinfektioner som drabbar tarmen. Alla dessa faktorer kan potentiellt påverka risken for att utveckla typ 1-diabetes och celiaki – eller båda. Alla pusselbitar är långt ifrån på plats, men forskningen nu har goda förutsättningar att lösa gåtan med varför barn med förhöjd ärftlig risk drabbas av dessa förödande och livslånga sjukdomar.

Inga jävsförhållanden.

Fakta om autoantikroppar

För typ 1-diabetes är antigenet, det främmande ämne som framkallar en reaktion hos kroppen, ännu inte känt. Kandidater är insulin, GAD65 (glutaminsyradekarboxylas), IA-2 (islet antigen 2) och ZnT8 ((zinktransportör 8).

Autoantikroppar mot dessa antigen är markörer för att de insulinproducerande betacellerna i bukspottskörteln håller på att förstöras.

Fakta om genetiken bakom typ 1-diabetes och celiaki

Den gemensamma typen av HLA-gen, DR4-DQ8 och DR3-DQ2, leder till ökad risk för både typ 1-diabetes och celiaki. Dessa HLA-typer är specifika delar av kromosom 6. HLA-molekylerna är immunsystemets viktigaste informationsmolekyler.

Individer med genvariationen, HLA DR4-DQ8, har en högre risk för att utveckla typ 1-diabetes, och HLA DR3-DQ2/DR4-DQ8 innebär den högsta risken för typ 1-diabetes.

Individer med genvariationen, HLA DR3-DQ2 har en högre risk för att utveckla celiaki, och HLA DR3-DQ2/DR3-DQ2 innebär den högsta risken att utveckla celiaki.

Omkring 95 procent av patienter med celiaki bär på DR3-DQ2, medan resten bär på DR4-DQ8.

Personer som inte har HLA-typerna DQ2 och DQ8 kan inte utveckla celiaki.

Referenser
1. Hansen CH, Krych L, Buschard K, et al. A maternal gluten-free diet reduces inflammation and diabetes incidence in the offspring of NOD mice. Diabetes. 2014;63(8):2821-2832.

2. Antvorskov JC, Josefsen K, Haupt-Jorgensen M, Fundova P, Funda DP, Buschard K. Gluten-Free Diet Only during Pregnancy Efficiently Prevents Diabetes in NOD Mouse Offspring. J Diabetes Res. 2016;2016:3047574.

3. Antvorskov JC, Halldorsson TI, Josefsen K, et al. Association between maternal gluten intake and type 1 diabetes in offspring: national prospective cohort study in Denmark. BMJ. 2018;362:k3547.

4. Lamb MM, Myers MA, Barriga K, Zimmet PZ, Rewers M, Norris JM. Maternal diet during pregnancy and islet autoimmunity in offspring. Pediatr Diabetes. 2008;9(2):135-141.

5. Virtanen SM, Uusitalo L, Kenward MG, et al. Maternal food consumption during pregnancy and risk of advanced beta-cell autoimmunity in the offspring. Pediatr Diabetes. 2011;12(2):95-99.

6. Lund-Blix NA, Tapia G, Mårild K, et al. Maternal and child gluten intake and association with type 1 diabetes: The Norwegian Mother and Child Cohort Study. PLoS medicine. 2020;17(3):e1003032.

7. Uusitalo U, Lee HS, Aronsson CA, et al. Gluten consumption during late pregnancy and risk of celiac disease in the offspring: the TEDDY birth cohort. The American journal of clinical nutrition. 2015;102(5):1216-1221.

8. Lund-Blix NA, Tapia G, Mårild K, et al. Maternal fibre and gluten intake during pregnancy and risk of childhood celiac disease: the MoBa study. Scientific Reports. 2020;10(1):16439.

9. Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, et al. Timing of Initial Cereal Exposure in Infancy and Risk of Islet Autoimmunity. Jama. 2003;290(13):1713-1720.

10. Pieścik-Lech M, Chmielewska A, Shamir R, Szajewska H. Systematic Review: Early Infant Feeding and the Risk of Type 1 Diabetes. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2017;64(3):454-459.

11. Fewtrell M, Bronsky J, Campoy C, et al. Complementary Feeding: A Position Paper by the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2017;64(1):119-132.

12. Lund-Blix NA, Dong F, Marild K, et al. Gluten Intake and Risk of Islet Autoimmunity and Progression to Type 1 Diabetes in Children at Increased Risk of the Disease: The Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). Diabetes care. 2019;42(5):789-796.

13. Hakola L, Miettinen ME, Syrjala E, et al. Association of Cereal, Gluten, and Dietary Fiber Intake With Islet Autoimmunity and Type 1 Diabetes. JAMA pediatrics. 2019.

14. Vatanen T, Franzosa EA, Schwager R, et al. The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature. 2018;562(7728):589-594.

15. Lund-Blix NA, Marild K, Tapia G, Norris JM, Stene LC, Stordal K. Gluten Intake in Early Childhood and Risk of Celiac Disease in Childhood: A Nationwide Cohort Study. Am J Gastroenterol. 2019;114(8):1299-1306.

16. Marild K, Dong F, Lund-Blix NA, et al. Gluten Intake and Risk of Celiac Disease: Long-Term Follow-up of an At-Risk Birth Cohort. Am J Gastroenterol. 2019;114(8):1307-1314.

17. Andren Aronsson C, Lee HS, Hard Af Segerstad EM, et al. Association of Gluten Intake During the First 5 Years of Life With Incidence of Celiac Disease Autoimmunity and Celiac Disease Among Children at Increased Risk. Jama. 2019;322(6):514-523.

18. Lindfors K, Lin J, Lee HS, et al. Metagenomics of the faecal virome indicate a cumulative effect of enterovirus and gluten amount on the risk of coeliac disease autoimmunity in genetically at risk children: the TEDDY study. Gut. 2019.