Epigenetisk arvelighed af diabetes og fedme

Tidigare publicerat i Nordisk Nutrition nr 1, 2017

Selvom man længe har forsøgt at forstå arveligheden af fedme og type 2-diabetes ved forskning i genetiske og socioøkonomiske aspekter, er de altovervejende årsager til den høje arvelighed stadig ukendte. Resultater fra flere studier baseret på dyremodeller tyder på, at en hukommelse af miljøet omkring os kan overføres via epigenetiske faktorer i sædcellerne fra den ene generation til den næste. Ny forskning undersøger, om dette fænomen også er til stede hos mennesker.

>>text: Ida Donkin, læge, PhD, Section for Integrative Physiology, Københavns universitet, Denmark.

Forekomsten af fedme og dets associerede følgesygdomme som type 2-diabetes og hjerte-/karsygdomme vokser med voldsom hast på verdensplan. Mere end 320 000 danskere er diagnosticeret med diabetes, og man skønner at yderligere 200 000 lider af sygdommen, dog uden at være diagnosticerede. Antallet af personer med diabetes er således fordoblet inden for de seneste ti år, og man forventer endnu en fordobling af antallet inden for de næste ti år. 90 procent af alle diabetikere lider af type 2-diabetes, der kendetegnes ved nedsat evne til at optage insulin, og for de fleste vil bugspytkirtlens produktion af insulin samtidigt være nedsat.

Type 2-diabetes opstår som et samspil mellem miljø (livsstil) og arvelighed. Fysisk inaktivitet og uhensigtsmæssig diæt høj på fedt og sukker er som oftest den miljømæssige årsag til sygdommen, hvorfor overvægtige personer også har en markant større risiko for at udvikle type 2-diabetes. Arveligheden er estimeret til 40 procent, såfremt den ene forældre lider af sygdommen. Har begge forældre diabetes, vil der være op til 80 procents risiko for at udvikle type 2-diabetes (1).

Svært forstå mekanismen

Selvom arveligheden er af så markant en størrelse har man haft svært ved at forstå mekanismen bag. Såkaldte genome-wide-association studies (store og detaljerede studier i genetik) har til trods for fund af flere end 120 genetiske varianter der associerer til udvikling af fedme og diabetes ikke kunnet forklare en særlig stor andel af arveligheden. Størrelsen af de samlede effekter af hver genetisk variant (den kumulerede effect-size af alle kendte SNPs – Single Nucleotide Polymorphisms) udgør således blot omkring 20 procent af arveligheden (2). Der vil uden tvivl blive tilføjet nye genetiske varianter til listen over de kommende år, eftersom metoderne til detektering af genetiske varianter bliver fortsat bedret.

Det forventes dog at der vil være en stor andel af arveligheden som ikke kan forklares ud fra DNA-et. Og selvom man også medtager den åbenlyse effekt af socioøkonomiske faktorer og forældrenes påvirkning gennem opdragelse og opvækst, er der fortsat en stor del af arveligheden der ikke før har kunnet forklares. De seneste par år er de fleste forskere dog blevet enige om, at epigenetik sandsynligvis spiller en markant rolle i arveligheden af flere sygdomme.

Epigenetik – vores livsstil huskes af cellerne

Epigenetik betyder ”uden om genetikken”, og betegner faktorer, som kan påvirke ekspressionen af gener – og derved dannelsen af kroppens byggesten, proteiner. Dog uden at ændre på DNA-ets basepar. De hyppigst beskrevne epigenetiske faktorer er DNA-methylering, ikke-kodende RNA-er samt histon modificeringer, der alle har det til fælles at deres mønster og etablering påvirkes af det omgivende miljø, og derfor reagerer på ændringer af miljø og livsstil.

DNA-methylering kan regulere hvorledes generne udtrykkes ved enten at blokere for, eller tiltrække, forskellige faktorer styrende herfor til DNA-ets basepar. Modificeringer (eksempelvis fosforylering, methylering, acetylering) af histonernes haler kan ligeså påvirke genudtrykkelsen direkte, men modificeringerne kan også påvirke foldningen af DNA-et og derigennem ændre DNA-ets 3D-struktur.

Adskillige epigenetiske faktorer

Ikke-kodende RNA-er er RNA molekyler der ikke oversættes til proteiner. I stedet kan de påvirke genernes udtryk på flere niveauer – både under læsningen af generne og ved oversættelsen af generne. Udover de nævnte findes adskillige andre molekyler og strukturer under betegnelsen epigenetiske faktorer, og deres måder hvorpå de regulerer genudtrykkelsen er mangfoldige og som oftest særdeles komplekse. De tre ovennævnte er dog de bedst beskrevne, selvom nye aspekter til deres funktioner tilføjes næsten dagligt.

Sagt med andre ord er epigenetikken altså molekyler der efterlades omkring DNAet som små spor af vores omgivende miljø. Vores kostvaner, motionsvaner, psykiske erfaringer med mere ser altså ud til at blive lagret som en hukommelse i vores celler, og kan ved påvirkningen af genernes udtryk have indflydelse på vores krops funktioner og risiko for sygdom.

Epigenetik en primær forklaring

Man mener at epigenetikken udgør en primær rolle i forklaringen af samspillet mellem miljø og genetik i årsagsmekanismen bag flere sygdomme. Særligt indenfor psykiatriske lidelser og kræft er der flere forskningsforsøg der tyder på, at epigenetikken udgør en stor del af patofysiologien.

I Danmark benyttes methyleringshæmmeren Azacitidin til behandlingen af blandt andet myelodysplastisk syndrom og akut myeloid leukæmi. Man har endnu ikke forstået årsagsmekanismerne, men formoder at direkte miljøpåvirkning, for eksempel gennem øget niveau af fedt- og signalstoffer i blodet hos mennesker med hyppigt indtag af fed kost, påvirker methyleringen af gener styrende for eksempelvis udviklingen af insulinresistens og ændret fedtdeponering. Således vil kosten kunne påvirke epigenetikken, der derigennem påvirker udviklingen af diabetes og fedme.

Dynamiske faktorer

Indtil for nyligt troede man, at epigenetik bestod af permanente forandringer i vores celler, men ny forskning viser os, at de epigenetiske faktorer er særdeles dynamiske af karakter. En enkelt kortvarig træningssession ændrer således DNA-methyleringen af specifikke gener i muskelcellerne allerede efter minutter, med efterfølgende ændringer i genudtrykket (3).

Det er velkendt at træning kan hjælpe til at vedligeholde niveauet af glukose og lipider indenfor normalområdet, og at træning kan benyttes forebyggende for, såvel som behandlende ved, sygdomme som overvægt og diabetes. Man mener at epigenetikken spiller en betydelig rolle heri. Det egentlige omfang af denne rolle er dog fortsat ukendt.

Præcist hvor hurtigt epigenetikken ændrer sig, i hvilket omfang, og med hvor lang effekt, er således også fortsat uvist. Om én træningssession derfor sætter langvarige spor, eller om disse fjernes hurtigt efter træning og eksempelvis først får en mere permanent karakter ved vedvarende træning, vides ikke. Men der forskes i disse år intensivt i at forstå, præcist hvordan, og i hvilken grad, vores valg af livsstil påvirker vores krops risiko for udvikling af sygdomme.

”Epigenetisk arvelighed”

Vi kan altså se at vores kost, vores træningsvaner og vores omgivelser lagres som en hukommelse i vores celler, hvilket påvirker vores risiko for udviklingen af sygdomme senere hen. Mere interessant er det, at de spor epigenetikken efterlader i vores celler, ser ud til at kunne føres videre til de kommende generationer, og derigennem påvirke deres risiko for sygdom. Det vi spiser i årene op til at vi får vores børn, kan muligvis påvirke deres risiko for udviklingen af sygdom.

Denne teori om ”epigenetisk arvelighed” er bestemt ikke ny. Den blev første gang beskrevet af naturhistorikeren Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829). Han mente, at man gennem sine handlinger og opførsel i én generation, kunne påvirke den næste direkte. Dét han kaldte for arvelighed af erhvervede egenskaber. Teorien kan også beskrives som arvelighed af miljø-induceret disponering for sygdom, og går i sin reneste form ud på, at man kan arve spor efter sine forældres livsstil, og derigennem blive særligt disponeret for udviklingen af sygdomme.

Epidemiologiske studier understøtter

I en lang periode var opmærksomheden for teorien næsten forsvundet, men de seneste to årtier er der fremkommet epidemiologiske studier der understøtter Lamarcks hypotese om epigenetisk arvelighed. Eksempelvis viste et studie fra 2002 at bedstefædres ernæringstilstand i teenageårene påvirker børnebørnenes dødelighed og risiko for sygdomme (4). Og et andet studie har vist, at de kvinder, der under den Hollandske Sultevinter i 1944-1945 var gravide, fik børn og børnebørn hvis vækst og risiko for sygdom var påvirket af mødrenes lave kalorieindtag (5, 6).

Studiernes resultater tyder således på, at din kost som kommende forældre påvirker dine fremtidige børns risiko for sygdom, og idet påvirkningen er sket så direkte, og med så stor penetrans (sandsynligheden for at en person med en bestemt genmutation har den fænotypiske ekspression) er det langt mere sandsynligt at årsagen skyldes epigenetik fremfor genetik.

Du bliver hvad din far spiste

Efter offentliggørelsen af disse epidemiologiske studier begyndte det at gå stærkt med forskningen i epigenetisk arvelighed. De fleste forskere har benyttet dyremodeller til at undersøge eksistensen af fænomenet om arvelighed af epigenetik, men der er netop ved at fremkomme flere studier med undersøgelser af fænomenet hos mennesker.

Man har længe vidst at moderens livsstil under graviditeten påvirker hendes fosters sundhed. Flere sporstoffer kan overføres direkte fra moderens blod til fosteret, hvorfor man anbefaler gravide at spise sundt og varieret, dyrke motion graviditeten gennem, og tage særlige tilskud af vitaminer og jern.

Fædrene anbefales derimod hverken livsstilsændringer eller restriktioner. For ganske nylig blev man dog opmærksom på, at mandens sædceller påvirkes af hans livsstil. Et studie fra 2016 fandt, at overvægtige mænd har en ændret epigenetisk profil i deres sædceller sammenlignet med normalvægtige mænd.

Ved også at undersøge sædceller fra overvægtige mænd der fik foretaget en Gastric Bypass operation på Hvidovre Hospital (en operation der både reducerer mavesækkens størrelse og forkorter tarmpassagen), opdagede man, at vægttabet efter operationen aktivt påvirker DNA-methyleringen i sædcellerne. Særligt interessant var det, at ændringerne i DNA-methyleringen var særligt relateret til gener involveret i hjernens appetitregulering, og lokaliseret omkring genetiske varianter associeret til fedme (7).

… og hvad din bedstefar spiste?

Flere dyrestudier har vist samme tendens, nemlig at kosten aktivt og dynamisk kan påvirke sædcellers epigenetiske aftryk.

Dyrestudier har endvidere påvist, at de epigenetiske aftryk i sædcellerne, induceret af ændringer i miljø og livsstil, kan påvirke den kommende generations sundhed. Hanrotter der fedes op med fedtholdig kost i ugerne op til parring, vil ikke kun opleve ændringer i DNA methyleringen og udtrykkelsen af de små ikke-kodende RNA-er i deres sædceller. Deres rotteunger vil også blive født med en lavere fødselsvægt, et ændret areal af de insulin-producerende celler i bugspytkirtlen, og vil senere hen udvikle en ændret glukose- og fedtforbrænding. Særligt interessant er det, at de epigenetiske faktorer i rotteungernes sædceller også påvirkes, og at den metaboliske fænotype forbliver ændret i den følgende generation – altså hvad der svarer til den overvægtige hanrottes ”børnebørn” (8).

Effekten af diæt-inducerede epigenetiske ændringer i sædceller kan altså påvirke risikoen for sygdom i op til to generationer af rotter. Injicerer man ikke-kodende RNA isoleret fra overvægtige hanmus’ sædceller ind i en blastocyst (befrugtet æg fem dage efter fertilisering), vil museungerne ligeså udvikle metaboliske forstyrrelser som voksne (9).

Den herskende hypotese indenfor feltet er således, at de forskellige epigenetiske faktorer der etableres i sædcellen som respons på mandens livsstil og omgivende miljø, overføres ved befrugtning, for derigennem at påvirke de(n) følgende generation(ers) fænotype.

Epigenetisk arvelighed hos mennesker?

Fænomenet epigenetisk arvelighed er dog endnu ikke endeligt påvist hos mennesker. Det nævnte studie der undersøgte epigenetiske faktorer hos overvægtige og normalvægtige mænd udført i samarbejde mellem Københavns Universitet og flere af hovedstadens sygehuse, er således et af de første studier i mennesker der viser, at vi aktivt kan ændre den signatur vi overfører til vores børn – og derigennem sandsynligvis påvirke vores børns udvikling og risiko for sygdom

Hvis vores diæt som vordende forældre kan påvirke epigenetikken i vores kønsceller, og derigennem ændre vores kommende barns udvikling, kan det forklare, hvorfor børn fra overvægtige mænd har en større risiko for at udvikle fedme, uafhængigt af moderens kropsvægt (10).

Det bliver interessant at følge forskningen på feltet de kommende år. Forhåbentligt finder vi snart ud af, om vi som kommende forældre bærer et større ansvar for vores børns udvikling og risiko for sygdomme end ellers hidtil antaget.

Forfatteren har ingen interessekonflikter.

Referencer

10. Lake JK, et al. Child to adult body mass index in the 1958 British birth cohort: associations with parental obesity. Archives of Disease in Childhood 1997; 77: 376-381.