Tarmfloran i hälsa och sjukdom

Tidigare publicerat i Nordisk Nutrition nr 1, 2017

Tekniska framsteg har möjliggjort att man under senare år kunnat utöka kunskapen om tarmfloran och dess påverkan på människors hälsa. Metabola och immunologiska processer påverkas av tarmfloran och dess sammansättning. Det har visat sig att ett brett spektrum av sjukdomar är förknippade med en störd sammansättning av tarmfloran. Genom ökad förståelse av samspelet mellan tarmflora, värd och omgivningsfaktorer strävar man efter att utveckla bakteriebaserade terapier som motverkar sjukdomsutveckling.

>>text: Robert Caesar, fil dr, docent i molekylär medicin, Institutionen för medicin, Wallenberglaboratoriet, Göteborgs universitet.

Bakterier och andra mikroorganismer har en fantastisk förmåga att leva och föröka sig i alla tänkbara miljöer. Hos människor och djur finns mikroorganismer på alla ytor som är exponerade mot omvärlden som huden, munhålan och genitalierna. Men det absolut största antalet lever i mag-tarmkanalen där det hos människor kan finnas tusentals miljarder mikroorganismer med en sammanlagd massa på upp till två kilogram.

Bakterierna utgör tillsammans med värdorganismen ett komplext ekosystem där balansen mellan olika stammar bestäms både av värdens egenskaper och av yttre faktorer, som till exempel kost. De påverkar inte bara tarmens fysiologi utan kan även inverka på andra organ och på processer som involverar hela kroppen. Även om jäst, protozoer och virus också finns representerade i tarmfloran domineras den av bakterier. Dessa bakterier är specialiserade på att överleva under de förhållanden som finns i tarmen.

I vuxnas syrefria mag-tarmkanal domineras tarmfloran därför av strikt anaeroba bakterier som kan fermentera näringsämnen i kosten eller metaboliter producerade av andra bakterier. I motsats till patogena bakterier, som orsakar sjukdom, är ofta bakterierna i den normala tarmfloran bra för sin värd och kan på många sätt bidra till god hälsa.

DNA-sekvensering viktigt framsteg

Människans användning av bakterier i livsmedelsframställning har urgamla rötter (1). Redan 2000 år före Kristus bevarades livsmedel genom fermentering. Utöver den ökade hållbarheten har fermenterade produkter ofta betraktats som hälsosamma och använts inom folkmedicin inom många kulturer. Senare har användandet av bakterier fått en mer vetenskaplig grund. Sedan början av 1900-talet, då sambandet mellan mikroorganismer och fermentering klarlagts har mjölksyraproducerande bakterier såsom Bifidobacterium och Lactobacillus använts för att förebygga och motverka sjukdom.

De flesta tarmbakterier är svåra att isolera och odla, och därmed att identifiera och kvantifiera. Därför var tarmens komplexa och dynamiska ekosystem länge ett eftersatt område inom medicinsk forskning. Utvecklingen av storskalig DNA-sekvenseringsteknik har emellertid under de senaste åren helt förändrat förutsättningarna för att studera tarmfloran.

Genom att undersöka gener vars DNA skiljer sig åt mellan olika bakteriegrupper kan man relativt enkelt kartlägga tarmflorans taxonomiska sammansättning. Man kan även genom mer omfattande sekvensering studera hela det mikrobiella ekosystemets genetiska material, och därmed få en uppfattning om vilka metabola processer tarmfloran kan utföra. Tillsammans med biokemisk analys av metaboliter kan dessa metoder ge en detaljerad bild av tarmflorans funktion.

Musmodeller för studier av samspel

För att studera samspelet mellan tarmflora och värdorganism använder man sig av musmodeller som saknar tarmbakterier. Antingen kan man använda bakteriefria möss som föds och lever i en i steril miljö eller så kan man använda möss där bakterierna avlägsnas genom antibiotikabehandling. En viktig skillnad mellan dessa modeller är att antibiotikabehandlade möss, i motsats till bakteriefria möss, varit i kontakt med bakterier som därmed kunnat påverka till exempel utvecklingen av immunförsvaret. Möss som saknar en tarmflora kan koloniseras med enskilda bakteriestammar eller med en komplett tarmflora från donatorer med sjukdomar som man vill undersöka.

Den normala tarmfloran innehåller många gånger fler gener än det humana genomet (2). Denna stora diversitet möjliggör ett stort antal olika funktioner som på olika sätt kan påverka värdorganismen. Tarmbakterierna kan utvinna energi ur molekyler som värdorganismen inte kan bryta ner och kan därmed bidra till den totala energiutvinningen. De tillverkar vitaminer och andra biomolekyler, processar gallsyror och bryter ner giftiga ämnen.

Dessutom bidrar tarmfloran till att utveckla värdens immunförsvar, skyddar mot tillväxt av patogener, reglerar tarmens vaskularisering, nervsignalering och hormonutsöndring. Betydelsen av dessa funktioner för värdens fysiologi kan variera beroende på individ och omständigheter.

Tarmfloran är dynamisk

Tarmfloran är dynamisk och förändras genom livet. Vid födseln koloniseras spädbarnet med bakterier från mammans tarm och vagina (3). Under det första året försvinner många av de ursprungliga kolonisatörerna och tarmfloran blir mer sammansatt och funktionellt utvecklad.

När amningen upphör börjar utvecklingen mot en vuxen tarmflora. Denna består av bakterier från fem fyla (divisioner): Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria och Verrucomicrobia. Vuxna människors tarmflorasammansättning är relativt lika på fylumnivå men skiljer sig mycket åt på art- och stamnivå. Trots denna variation är tarmflorans funktion hos friska individer ganska lika med avseende på metabol funktion. Bland äldre personer går tarmflorans diversitet ner igen och den fermentativa kapaciteten minskar.

Samspel med immunförsvaret

Flera olika värdspecifika egenskaper kan påverka tarmflorans sammansättning. Tarmfloran står i ständig kontakt med värdens immunceller och bakterier och immunsystem påverkar varandra ömsesidigt (4). Antimikrobiella peptider som utsöndras i tunntarmen förändrar tarmflorans sammansättning utan att det totala antalet bakterier förändras. Musmodeller med nedsatt immunfunktion har ofta en försämrad tarmflora och man tror att immunförsvaret kan hjälpa värden att selektera fram en gynnsam tarmflorasammansättning.

Växelverkan mellan tarmflora och immunförsvar påverkar inte bara bakterierna utan även immunförsvaret. Den naturliga tarmfloran är viktig för immuncellernas mognad, inte bara i tarmen utan även i andra delar av kroppen. Bland annat påverkas balansen mellan olika typer av T-celler av komponenter i tarmfloran. Obalans mellan T-cellspopulationer kan orsaka autoimmuna sjukdomar, som inflammatorisk tarmsjukdom (IBD, eng. inflammatory bowel disease) och ledgångsreumatism.

Kopplingen mellan tarmflora och inflammatoriska sjukdomar stöds av försök som visar att hälsotillståndet hos möss som är predisponerade för autoimmuna sjukdomar påverkas av tarmens kolonisering.

Kost påverkar på lång och kort sikt

Förutom värdorganismens inneboende egenskaper kan omgivningsfaktorer – som kost, mediciner och infektioner – bidra till tarmflorans sammansättning. Bland friska individer har kosten störst betydelse. Kosten har både kort- och långtidsverkande effekter (2). Redan efter en till två dagar kan man se skillnader mellan individer som ätit fettbaserad respektive fiberbaserad kost. Mer djupgående förändringar sker efter en längre tid med en annorlunda kosthållning.

Det finns stora individuella skillnader mellan hur tarmfloran påverkas av förändrad kost. Dessa skillnader kan bland annat bero på vilka bakterier som fanns representerade i tarmfloran innan dieten påbörjades.

Växtbaserade fibrer är ofta strukturellt komplexa och kan inte brytas ned av människans egna enzymer. Däremot har många tarmbakterier förmåga att bryta ner fibrer och omvandla dem till korta fettsyror. De korta fettsyrorna kan användas som energikälla av värden och av andra tarmbakterier. De kan även fungera som signalsubstanser, som bland annat kan stimulera utsöndring av hormoner och därmed indirekt påverka värdens fysiologi.

Fibrer och fett

Människor som äter en stor andel växtbaserad föda, till exempel grupper med en traditionell livsstil på landsbygden i Afrika, har en mer komplex tarmflora med högre kapacitet att omvandla växtfibrer till korta fettsyror, jämfört med människor som lever på en västerländsk diet, med en större andel animaliska produkter.

Utöver fibrer kan även andra komponenter i kosten påverka tarmflorans sammansättning och funktion. Till exempel ger fleromättat fett och mättat fett upphov till olika tarmflorasammansättning. En studie har visat att kost med hög andel mättat fett resulterar i övervikt och inflammation hos möss, medan en kost med hög andel fleromättat fett har motsatt effekt (5).

Intressant nog kan en tarmflora som transplanterats från möss som ätit fleromättat fett till möss som äter mättat fett delvis skydda mot övervikt. En del av de hälsofrämjande egenskaperna hos fleromättat fett kan därför bero på förändringar i tarmfloran. Den skyddande effekten mot övervikt beror sannolikt på flera faktorer, däribland minskat energiintag.

Obalans i tarmfloran kopplat till sjukdomar

Dysbios innebär obalans i den naturliga tarmfloran med negativa hälsokonsekvenser för värdorganismen (3). Dysbios har associerats med flera olika kroniska sjukdomstillstånd. I många fall är emellertid orsak-verkan-förhållandet mellan tarmflorasammansättning och sjukdom fortfarande oklart och experimentella bevis saknas. Dysbios anses allmänt orsakas av omgivningsfaktorer som onyttig kost, antibiotikabehandling eller kronisk infektion. En hypotes är att subklinisk dysbios orsakar inflammation genom ökad tarmpermeabilitet, vilket i kombination med genetisk predisposition hos värden kan leda till att sjukdom utvecklas.

Tarmfloraforskningens explosionsartade utveckling under senare år har inneburit att en stor mängd sjukdomar associerats med förändrad tarmflora. Oftast innebär detta endast att en korrelation mellan vissa tarmbakterier och värdens hälsotillstånd har kunnat påvisas i relativt små tvärsnittsstudier. I vissa fall har man emellertid även funnit ett orsakssamband mellan tarmflorasammansättning och sjukdom.

Övervikt och metabola syndromet

I det metabola syndromet ingår faktorer såsom övervikt, insulinresistens, högt blodtryck och störda blodfettsnivåer. Dessa symptom kan utvecklas till typ 2-diabetes och hjärt- kärlsjukdomar. Både det metabola syndromet och dess följdsjukdomar har kopplats till en förändrad tarmflora. Tarmfloran hos människor med normal glukosmetabolism, prediabetes eller typ 2-diabetes skiljer sig till exempel åt.

En mindre studie har även visat att bakteriesammansättningen hos människor med prediabetes eventuellt kan användas för att förutspå vilka personer som löper risk att utveckla typ 2-diabetes. (6). I en senare studie har man även visat att diabetesmedicinen metformin påverkar tarmfloran hos personer med typ 2-diabetes (7). Opublicerade data pekar på att metforminets effekt på diabetes delvis kan förmedlas genom förändringar i tarmfloran.

Tvillingstudier

Tvillingstudier, där tvillingarna skiljer sig åt i graden av fetma, har visat att tarmflorans sammansättning är olika hos överviktiga och normalviktiga individer och försök där tvillingarnas tarmfloror transplanterats till bakteriefria möss visar att tarmfloran sannolikt bidrar till skillnaden i fettinlagring (8).

Bariatrisk kirurgi (viktreducerande kirurgi) är den för närvarande mest effektiva metoden för att långsiktigt motverka övervikt och metabola syndromet. En stor andel av patienterna som genomgått operationen blir friska från diabetes redan inom några veckor.

De positiva effekterna av bariatrisk kirurgi beror delvis på en förändrad tarmflora. Genom att transplantera bakterier som samlats från patienter före och efter operation till bakteriefria möss har man kunnat visa att den förändrade tarmfloran efter operation bidrar till minskad fettinlagring (9).

Tarmfloran kan även påverka utveckling av metabola syndromet via immunförsvaret. Inflammation i fettväv är sammanlänkat med utveckling av insulinresistens. Vid fetma ökar fettcellernas storlek och detta medför att fettvävnaden blir inflammerad. Övervikt och kost med stor del mättat fett kan dessutom öka läckaget av inflammatoriska faktorer från tarmen. Dessa faktorer kan öka inflammationen i fettväv ytterligare och därmed bidra till sjukdomsutvecklingen.

Autoimmuna sjukdomar

Tarmflorans sammansättning är även förknippad med utvecklingen av autoimmuna sjukdomar (10). IBD är en autoimmun sjukdom som i första hand drabbar tjocktarmen. Tarmfloran verkar ha en viktig roll i utvecklingen av IBD. Transplantation med tarmflora från donatorer med IBD till möss som är genetiskt predisponerade för att utveckla kolit orsakar ett kroniskt sjukdomstillstånd.

Man har dock ännu inte kunnat identifiera vilka specifika arter eller grupper av bakterier som orsakar IBD. Vissa varianter av gener inblandade i immunförsvaret är överrepresenterade hos patienter med IBD och sjukdomens utveckling skulle kunna bero på ett komplext samspel mellan tarmflora och immunförsvar.

En dysbiotisk tarmflora kan även bidra till autoimmuna sjukdomar i andra vävnader än mag-tarmkanalen. Typ 1-diabetes, där beta-cellerna i bukspottskörteln bryts ned av det egna immunförsvaret, karaktäriseras av låg diversitet och en specifik artsammansättning i den humana tarmfloran (11). Genom att studera bakteriefria möss med nedsatt immunförsvar har man visat att sjukdomsutvecklingen delvis regleras av samspelet mellan tarmfloran och immunförsvaret (4).

På samma sätt har man visat att tarmfloran och immunförsvaret eventuellt kan påverka utveckling av astma. Förlossning genom kejsarsnitt, bröstmjölksersättning och antibiotikabehandling tidigt i livet kan öka risken för att utveckla astma och ger samtidigt upphov till en förändrad tarmflora med minskad diversitet hos människor (12). Ledgångsreumatism är ytterligare en autoimmun sjukdom i perifera vävnader som associerats med dysbiotisk tarmflora. Patienter med ledgångsreumatism tycks ha förhöjda mängder av tarmbakterien Prevotella copri (10).

Cancer

Det finns ett växande intresse för hur tarmfloran påverkar cancer. En del tarmbakterier kan orsaka cancer i musmodeller genom att utsöndra ämnen som skadar värdcellernas DNA. Exempel på detta är kväveoxid från Helicobacter hepaticus (13) och reaktiva syreformer från Enterococcus faecalis (14). Andra bakterier påverkar cancertillväxt via indirekta mekanismer.

Många typer av cancer, till exempel tjocktarmscancer, förvärras av inflammation och en dysbiotisk tarmflora förvärrar tumörutvecklingen genom att orsaka inflammation lokalt kring tumörer. Cellförsök har visat att Fusobacterium nucleatum ökar tjocktarmens permeabilitet och därmed graden av inflammation och eventuellt tumörtillväxt (15).

Beteende och hjärnans funktion

Det finns flera kopplingar mellan hjärnans funktion och tarmfloran. Studier på bakteriefria möss har visat att tarmfloran är viktig för blod-hjärnbarriärens integritet, mognad av hjärnans immunceller och för en normal utveckling av hjärnans morfologi (16). Preliminära studier pekar på att vissa av dessa avvikelser skulle kunna orsakas av brist på de korta fettsyrorna som tillverkas av tarmfloran.

Tarmfloran kan även påverka beteende och kognitiv förmåga. Bakteriefria möss har till exempel förhöjda stressnivåer jämfört med vanliga möss (16). Kolonisering av bakteriefria möss med enskilda bakterier kan antingen höja eller sänka stressnivån beroende på vilken bakterie som mössen koloniserats med. Man vet ännu inte hur bakteriesammansättningen i en naturlig tarmflora påverkar stress eller om observationer i möss kan översättas till människor.

Tarmens bakterieflora kan eventuellt även vara kopplad till autismspektrumstörningar. Till exempel har man sett att autistiska barn kan ha en förändrad tarmflora i jämförelse med friska barn (17, 18). Än så länge finns emellertid bara mindre studier som beskriver dessa skillnader och en mer omfattande kartläggning krävs för att fastställa ett eventuellt samband. Man vet inte heller om förändringar i tarmfloran orsakar autism eller om de samexisterar, utan någon koppling mellan orsak och verkan.

Behandling av sjukdomar med tarmbakterier

Transplantation med tarmflora från friska donatorer används med framgång i behandling av patienter som lider av Clostridium difficile infektion och som inte svarar på antibiotikabehandling (3). Motsvarande behandling av IBD-patienter är betydligt mindre effektiv och i en liten studie på patienter med insulinresistens var de eventuellt positiva effekter av tarmfloratransplantation kortvariga.

Transplantation med tarmflora kan vara riskabel då den medför risk att patogena bakterier överförs till mottagaren. Nya strategier där man i framtiden hoppas kunna ge patienter enskilda bakterier eller definierade bakteriecocktails håller på att utvecklas som ett alternativ eller komplement till konventionella mediciner. Detta inkluderar bland annat behandling av astma och beteendestörningar.

Designa bakteriestammar

Inom cancerterapi utvecklar man behandlingar med bifidobacteriumstammar som syftar till att förändra tumörernas mikromiljö och därmed göra immunoterapi mer effektiv. För att hämma inflammation i samband med IBD försöker man utveckla kombinationer av bakterier som ska ökar mängden antiinflammatoriska immunceller. Förutom naturligt förekommande tarmflorabakterier med potentiellt probiotisk effekt är genetiskt designade bakterier, till exempel bakterier som kan producera antiinflammatoriska cytokiner, under utveckling.

Sammantaget har studierna av tarmfloran och dess påverkan på värdorganismen tagit ett stort steg framåt under senare år. Ökad kunskap om tarmens mikrobiella ekosystem och dess påverkan på människors hälsa kan på sikt skapa förutsättningar för att designa bakteriebaserade terapier mot flera svårbehandlade sjukdomar. Utvecklingen av dessa behandlingar befinner sig emellertid i sin linda och omfattande klinisk användning av bakterier ligger fortfarande en bit in i framtiden.

Författaren uppger inga jävsförhållanden.

Referenser