Oklara hälsofördelar av förbättrad D-vitaminstatus

Tidigare publicerat i Nordisk Nutrition nr 3, 2016

Nordiska Nutritionskonferensen 2016

Hälsofördelar som uppnås genom att förbättra D-vitaminstatus är i dagsläget mycket oklara. Vi behöver förbättra vår förmåga att definiera och identifiera individer med äkta brist av D-vitamin. Innan vi har ett bättre kunskapsläge bör bred förskrivning och berikning undvikas då tillskott av pro-hormonet D-vitamin potentiellt kan leda till mer skada än nettonytta, om tillskott sker hos personer utan tydligt definierad brist.

>> text: Karl Michaëlsson, professor, Institutionen för kirurgiska vetenskaper, Uppsala universitet.

Under 1920-talet konstaterades att torskleverolja kunde bota och förebygga rakit. Tio år senare initierades AD-berikning av margarin och skummjölk i Sverige, ett initiativ som andra länder senare tog efter. Doseringen var svårstyrd och berikningen av mjölk i Europa ledde till fall av hyperkalcemi under 1950-talet, varför mjölkberikningen förbjöds i många länder. I Sverige påbörjades istället användning av AD-droppar, och under 1960-talet infördes AD-berikning av lättmjölk, välling och bröstmjölksersättning.

I Sverige förklarade man rakit utrotad 1968. Även så sent som 1997 kunde man i Läkartidningen konstatera att D-vitaminbrist var mycket ovanligt (1). Ett drygt decennium senare var D-vitaminbrist ett ”folkhälsoproblem” och försäljningen av D-vitamintillskott rusade i höjden. Många framträdande forskare poängterade att D-vitamin är ett utbrett problem, och en vanlig orsak till ohälsa. De menade att supplementering bör göras på vida indikationer, och eventuella risker tonades ned (2, 3).

Saknas vetenskapliga belägg

En vanlig uppfattning bland både allmänheten och vissa forskare (2, 3) är att de flesta människor behöver mer D-vitamin, både för att få starkare ben och för att förbättra skyddet mot hjärtinfarkt, stroke, cancer och en hel rad andra sjukdomar. De nya nordiska näringsrekommendationerna har också betonat ett högre intag hos äldre och livsmedelsprodukter berikas med högre doser av D-vitamin.

Men kan vi förvänta oss en bättre hälsa av ökad berikning och tillskott med D-vitamin?

Baserat på nuvarande kunskapsläge menar jag att en jakande slutsats inte är korrekt. Det saknas helt enkelt goda vetenskapliga belägg för att extra tillskott av D-vitamin ger hälsovinster för människor i allmänhet. Serumkoncentrationerna stiger givetvis hos en berikad eller supplementerad befolkning. Däremot finns inte övertygande evidens för att det leder till en bättre hälsa. Istället finns risk att D-vitamintillskott, speciellt i höga doser utan evidensbaserad indikation, kan göra mer skada än nytta. D-vitamin är ett kroppseget hormon med välfungerande regleringsmekanismer och tillhör samma nukleära receptorfamilj som bland annat könshormoner och glukokortikoider.

Från ointressant till ”big business”

Hur kom det sig att brist på D-vitamin för cirka 15 år sedan började uppfattas som ett utbrett folkhälsoproblem? Den kanske viktigaste orsaken var att man i slutet på 1990-talet introducerade en ny term, ”D-vitamininsufficiens”. I och med detta flyttades gränsen för vad som ansågs vara brist på D-vitamin drastiskt, från serumnivåer av 25-hydroxyvitamin D (kalcidiol, 25(OH)D) om 25 nanomol per liter, till 75 nanomol per liter. Detta innebar att en stor majoritet av äldre män och kvinnor i Västvärlden plötsligt ansågs lida av D-vitamininsufficiens (4).

I början på 2000-talet kom automatiserade analysmetoder, vilket gjorde det lätt att analysera ett stort antal prover samtidigt. Understött av att man vid denna tid hittat D-vitaminreceptorer i många vävnader utanför skelettet kunde man nu undersöka stora patientmaterial (5). Ofta fann man i dessa observationsstudier samband mellan låga serumnivåer av 25(OH)D och ökad sjukdomsförekomst. Några forskare menade därför att rakit bara var toppen på ”D-vitaminbristisberget”, och förordade högre intag av D-vitamin via kosttillskott (4).

Från observationsstudiernas resultat har man extrapolerat en nödvändig daglig dos för att större delen av befolkningen ska uppnå en viss serumkoncentration av 25(OH)D, och därmed kommit fram till att de flesta behöver ett högt intag för att uppnå dessa koncentrationer. I USA ökade försäljningen av D-vitamintillskott från 40 miljoner dollar år 2001 till 425 miljoner dollar år 2009 (6). Stora ökningar har setts även i Norden. Vitaminet marknadsförs ofta som lösningen på ett stort antal folksjukdomar och vanliga besvär. En ytterligare pådrivande faktor är de ekonomiska intressen som finns mellan industri och specialistorganisationer, speciellt som ledande företrädare själva har privata finansiella incitament för en utbredd förskrivning av D-vitamin (7–9).

Experimentella effekter

Lågt D-vitaminstatus har definitivt betydelse vid utveckling av rakit och osteomalaci. Försöksdjur som saknar D-vitaminreceptorn (VDR) utvecklar också osteomalaci. VDR finns i benceller, i tarmen och i ett antal andra vävnader, men troligen inte i myokardiet eller i skelettmuskulatur (5).

Eleganta experiment har visat att osteomalaci som uppkommer efter VDR-knockout i mus helt kan korrigeras genom selektivt uttryck av VDR i tarmenterocyter (10). Även det omvända har visats, det vill säga att selektiv knockout av VDR i tarmen leder till osteomalaci, vilket indikerar att D-vitaminets effekt på benhälsa sker genom påverkan på tarmslemhinnans VDR.

Intressant är att selektiv knockout av VDR i ben inte leder till en minskad, utan till en ökad benmassa. Detta tyder på att de direkta effekterna av D-vitamin på ben är negativa. Effekterna av D-vitamin på VDR i ben förmedlas specifikt via osteoblaster (celler som bygger upp ben), och resulterar i ett ökat uttryck av RANKL (en faktor som bidrar till nedbrytning av ben) och undertryckande av dess antagonist, osteoprotegerin.

Dessa experimentella fynd klargör den biologiska rollen av VDR, som i första hand är att hålla cirkulerande serumkalcium konstant, snarare än att upprätthålla benhälsa. I tider av kalciumbrist kommer D-vitamin genom det endokrina systemet tillföra kalcium från skelettet till cirkulationen med det vitala målet att upprätthålla konstant serumkalciumnivå.

Effekter på human kalciumabsorption

D-vitamins viktigaste uppgift är att öka kalciumabsorptionen i tarmen och D-vitamin har påtagliga effekter på bentätheten vid osteomalaci och rakit. Koncentrationen av 25(OH)D i serum avspeglar kostintag och solexponering, men det är oklart om det är en god biomarkör för D-vitaminets effekt. Inte ens för det bäst studerade sambandet, mellan serumnivåer av 25(OH)D och rakit, finns ett klart samband. Serumnivåer av 25(OH)D under 27,5 nanomol per liter ökar risken för rakit, men denna nivå kan inte användas som diagnosgräns. Detta beror bland annat på att vid kalciumintag under 200 milligram uppkommer rakit oavsett D-vitaminintag, medan ett högt kalciumintag kan kompensera för låga serumnivåer av 25(OH)D (11).

Det är viktigt att komma ihåg att det finns en rad faktorer som påverkar nivåerna av 25(OH)D, vilket ytterligare försvårar identifieringen av en ”sann” gräns för D-vitaminbrist, till exempel mätmetod, årstid, fettmassa, nutritionsstatus och andel biotillgängligt respektive proteinbundet 25(OH)D.

Välgjorda ettåriga interventionsförsök bland medelålders och äldre ljus- och mörkhyade amerikanska kvinnor har nyligen genomförts (12, 13). Forskarna kunde konstatera att kalciumabsorptionen inte nämnvärt påverkades av olika doser av D-vitamin, vid ett intag mellan 10–60 mikrogram per dag. Deras slutsats är att kalciumabsorptionen fungerar tillfredsställande redan vid serumnivåer av 25(OH)D mellan 12,5 och 25 nanomol per liter.

Effekter på frakturrisk, bentäthet och fallbenägenhet

Det finns en allmän missuppfattning att supplementering med D-vitamin leder till en tydligt minskad frakturrisk, ökad bentäthet och minskad fallbenägenhet. Vid noggrann genomgång av randomiserade och blindade studier kan konstateras att så inte är fallet (14).

Däremot kan en kombination av kalcium och D-vitamin leda till en minskad frakturförekomst bland institutionsboende. Huvudsakligen drivs dock detta resultat av en enda stor fransk studie bland kvinnor på äldreboenden (genomsnittlig ålder 84 år) med ett lågt kalciumintag och samtidigt låga serumnivåer av både 25(OH)D och kalcium. Det vill säga, flera av dessa kvinnor hade sannolikt osteomalaci (15).

Kombinationsbehandling av icke-institutionsboende äldre har i de senaste metaanalyserna inte visat en signifikant sänkning av frakturrisken (16, 17). Det bör också tas i beaktande att kalciumsupplementering med eller utan D-vitamin eventuellt kan leda till en förhöjd risk för kardiovaskulär sjukdom (14).

Extraskeletala effekter

Nordamerikanska Institute of Medicine (IOM) rapporterade 2011 efter en systematisk genomgång av litteraturen, att tillräcklig evidens saknades både för gränsen för ”D-vitamininsufficiens” och för slutsatserna att D-vitamin skulle ha ”extraskeletala” effekter (11).

Likaså fann oberoende forskare i en mycket omfattande genomgång (en metaanalys av alla metaanalyser) som publicerades 2014 att det saknas övertygande evidens för att D-vitamin har effekt på något av de 137 (!) utfallsmått som studerats i randomiserade kontrollerade studier (eventuellt med några få undantag) (18). Flera rigoröst utförda metaanalyser kommer till samma slutsats; någon tydlig effekt av D-vitamin ses inte på uppkomst av cancer, hjärt-kärlsjukdom och mortalitet (16, 19).

Oklar behandlingseffekt

Invandrare med mörk hy som bär heltäckande klädsel utgör en särskild riskgrupp. Mörkhyade har i genomsnitt betydligt lägre serumnivåer av 25(OH)D än ljushyade men en faktor som komplicerar tolkningen av dessa nivåer är det D-vitaminbindande proteinet (ett protein som binder och transporterar D-vitamin i blodet). Mörkhyade tycks ha lägre koncentration av bindarproteinet.

I de få randomiserade, placebokontrollerade studier som gjorts bland mörkhyade i Skandinavien gav tillskott av D-vitamin inte positiva effekter på bentäthet, biomarkörer för benomsättning, muskelstyrka, muskuloskeletal smärta eller huvudvärk och inte heller metabola faktorer, jämfört med placebo, trots låga nivåer av 25(OH)D vid behandlingsstart (20-23). Dessa resultat visar hur svårt detta område är och att det fortfarande finns kritiska kunskapsluckor inom forskningsfältet.

Nytt tänkande

Vår nordliga position leder till låg UVB-bestrålning under vinterhalvåret. Under perioden november till mars är därför vår kroppsegna produktion av D-vitamin låg. Det är många som därmed befarar att vi är extra utsatta för D-vitaminbrist.

Jämfört med sydligare breddgrader i Europa, förefaller vi dock tvärtom i genomsnitt ha högre serumnivåer av 25(OH)D, även vad gäller prover tagna under vintern (24, 25). Vår förmåga att bilda D-vitamin är delvis genetiskt betingad och enskilda gener som kan förklara dessa skillnader har identifierats (27). D-vitamin lagras dessutom i fett och man har nyligen i en studie från norra Norge funnit att till och med på dessa breddgrader innehåller fettvävnaden tillräckligt stora mängder D-vitamin för att täcka dagsbehovet i flera månader (28).

För definition av D-vitaminbrist diskuteras sällan säsong. När det görs sker det endast genom säsongsjustering av D-vitaminstatus. Individer som har lågt S-25-OH-vitD under både sommar och vinter kan dock ha en annan inverkan på sjukdomsutveckling, jämfört med de som endast har låga serumnivåer av 25(OH)D under vintern.

Säsongsvariationer

I en ny stor studie bland äldre kvinnor antog vi att säsong för provtagning hade stor betydelse (29). De med blodprov tagna under sommaren hade en ökande bentäthet upp till S-25-OH-vitD av 40 nanomol per liter. Kvinnor med serumkoncentrationer av 25(OH)D under 30 nanomol per liter under sommaren hade elva procent lägre justerad bentäthet och de med serumnivåer mellan 30 och 40 nanomol per liter hade sex procent lägre bentäthet, jämfört med kvinnor som hade serumnivåer över 80 nanomol per liter.

Låga serumnivåer av 25(OH)D (lägre än 30 nanomol per liter) under sommaren var också associerat med fem gånger ökad risk för osteoporos, jämfört med värden över 80 nanomol per liter. Under vintern noterades inga skillnader i bentäthetsvärden mellan de olika serumnivåerna av 25(OH)D.

Följaktligen förefaller sommarvärden för serumnivåer av 25(OH)D vara mest användbara för att förutsäga benmineralstatus. Fynden behöver bekräftas och även testas i en interventionsstudie.

Flera stora randomiserade studier pågår

Trots ovan nämnda oklarheter har idén att ett högt intag av D-vitamin kan förhindra sjukdom fått ett starkt stöd av ett antal forskare inom området. Den har också fått ett stort genomslag bland både läkare och allmänhet.

Vissa forskare har hävdat att orsaken till bristen på positiva hälsoeffekter i de studier som gjorts beror på att doserna varit för låga och att högre doser behövs. Mot detta talar studier där höga doser getts en gång per år eller en gång per månad i stället ökat risken för både fraktur och fall (30–32). Vissa menar att dessa höga ojämnt förkommande doser är ofysiologiska och därför inte är relevanta i sammanhanget (33).

Flera stora kliniska studier med högre dagliga doser pågår (34) och resultaten från dessa lär klargöra vem som har rätt, men resultaten dröjer tyvärr ytterligare några år.

U-formad riskkurva

I IOM:s rapport 2011 lyfter man fram att det kan finnas risker både vid låga och höga nivåer av D-vitamin, det vill säga en U-formad riskkurva, som också setts för andra näringsämnen (11).

Tidigare har man främst fokuserat på akut toxicitet, men man har på senare år även börjat studera risker på längre sikt. Data från flera stora kohortstudier talar för ökad mortalitet vid serumnivåer av 25(OH)D högre än 100 nanomol per liter och dessutom har man noterat högre risk för cancer och cancermortalitet vid höga serumkoncentrationer av 25(OH)D (35–37). Redan 2008 drog även International Agency for Research on Cancer inom WHO samma slutsats (38).

Eftersom flera interventionsstudier nu också konstaterat att en hög oregelbunden dosering av D-vitamin kan öka fallbenägenhet och frakturrisk manar det till försiktighet.

Författaren uppger inga jävsförhållanden.

Referenser

38. IARC. Vitamin D and Cancer. IARC Working Group Reports Vol.5. 25 November 2008 ed: International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2008:2.