Fedmens paradoks(er)

Tidigare publicerat i Nordisk Nutrition nr 3, 2016

Nordiska Nutritionskonferensen 2016

Forsøg på forståelse af fedme som helbredsproblem afslører adskillige paradokser. Paradokserne er en stor udfordring for forskningen i fedme og som følge deraf også i forebyggelse og behandling af fedme. Her foreslås mulige forklaringer på paradokserne, som viser at det muligvis kun er tilsyneladende paradokser.

>> text: Thorkild I.A. Sørensen, professor i metabolisk og klinisk epidemiologi ved Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet og ved Institut for Sygdomsforebyggelse, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital, København.

Helt grundlæggende er lagring af fedt som dråber af triglycerid i kroppens celler efter alt at dømme en nyttig og uskadelig biologisk funktion, der er udbredt overalt i naturen blandt levende væsener, der bevæger sig. Det lagrede fedt tjener som en meget effektiv energireserve, der kan trækkes på, når der er brug for den. Ikke desto mindre er der ikke tvivl om at stor ophobning af fedt hos mennesker er statistisk forbundet med forøget risiko for dårlig livskvalitet, en lang række sygdomme, og et kortere liv.

I den videnskabelige litteratur om fedme omtales ofte fedmens paradoks (’The obesity paradox’), der henviser til det forhold at en række studier tyder på at patienter med fedme, der har fået nogle af de sygdomme, som fedme giver en øget risiko for, tilsyneladende har en bedre overlevelsesprognose end patienter med de samme sygdomme, men uden fedme. Det er især fundet ved forskellige hjertesygdomme. Fortolkningen har været at det var nyttigt at have fedmen som energireserve, når man blev syg og måske mistede appetitten.

Den bedre prognose hos patienterne med fedme har naturligt ledt til spørgsmålet om der så var grundlag for at opbygge eller forøge fedmen hos sådanne patienter snarere end at forsøge at komme af med den i frygt for at den måske forværrede prognosen. Der er dog ikke for nærværende basis for sådanne tiltag. Virkningen er ikke større end at det stadig er sådan, at fedme er statistisk forbundet med en forøget risiko for at dø med disse sygdomme som formodede dødsårsager. Forståelsen af fedmens paradoks skal ses i en bredere sammenhæng, der afslører flere beslægtede paradokser, som her skal forstås som tilsyneladende logisk uforenelige iagttagelser om fedme.

Oplagret fedt i kroppen som energireserve

Fedt oplagret som dråber i kroppens celler udgør en biologisk meget hensigtsmæssig form for medbragt energireserve. Kalorieindholdet per gram fedt er cirka dobbelt så stort som i ophobet kulhydrat, og derfor en mere effektiv måde at lagre reserveenergi på. Desuden er fedtdråberne vanduopløselige og i cellerne er de pakket ind på en sådan måde at de ikke forstyrrer cellens øvrige biologiske funktioner. Dette gælder fedtdråberne i fedtcellerne i fedtvævet. Det ser også ud til at gælde for fedtdråber lagret i andre typer celler udenfor fedtvævet, for eksempel i leveren eller musklerne, uanset at fedtophobning i sådanne celler ofte er ledsaget af for eksempel sukkersyge (se nedenfor).

At fedtdepoter bestående af lagring af fedt i fedtceller er nyttig er evident i naturen. For eksempel hvalerne har enorme fedtdepoter og fluer har fedtdepoter under skjoldet. Dyr, der går i hi om vinteren, opbygger meget store fedtdepoter for at kunne klare vintermånedernes søvn, og fugle, der trækker over store afstande, gør det samme.

Udvikling gennem evolutionen af evnen til at opbygge fedtdepoterne har åbenbart været en betingelse for overlevelse frem til og med reproduktionen af de næste generationer. Spørgsmålet er hvilken rolle fedtdepoterne som energireserve spiller hos mennesket. Det er der ikke et ligeså klart svar på som for mange andre arter uanset at man logisk set ville vente det.

Fedmens helbredsskadelige virkninger

Som bekendt defineres fedme hos mennesket netop ved den fedmegrad, der statistisk set er ledsaget af en forøget risiko for en forøget dødelighed. Den forøgede dødelighed tilskrives en forøget risiko for en lang række sygdomme, som hver for sig er ledsaget af en forøget dødelighed sammenlignet med personer uden disse sygdomme. Blandt de vigtigste er sukkersyge, hjertekarsygdomme og forskellige former for kræft, men der er også mange andre tilstande, der forekommer med forøget hyppighed ved fedme og som bidrager til den øgede dødelighed.

Det statistiske grundlag for definitionen af fedme beror ikke på bestemmelser af fedtdepoternes størrelse, men som bekendt på kropsvægten korrigeret for kropshøjden, almindeligvis udregnet som det såkaldte BMI (Body Mass Index=vægt (kg)/højde (m)2). Den alment accepterede og af WHO statuerede grænse for fedme er BMI på 30 kg/m2. Jo større BMI er over 30, desto større er dødeligheden. For BMI mellem cirka 20 og 30 er der kun en ganske svag sammenhæng med dødeligheden, men for BMI under 20 stiger dødeligheden igen betydeligt. Således kan der, samlet set, tegnes en U-formet relation mellem BMI og dødelighed.

For at forstå disse sammenhænge er det vigtigt at skelne mellem fedtdepoternes og den magre legemsmasses bidrag til BMI. Studier, der ser på de to kropskomponenters relation til dødeligheden finder at dødeligheden stiger med fedtdepoternes størrelse (udover en minimal størrelse) mens dødeligheden falder med størrelsen af den magre legemsmasse (indtil et vist højt niveau). Den U-formede kurve opstår således ved sammensætning af de to modsatrettede kurver for henholdsvis fedtdepoterne og den magre legemsmasse. Denne skelnen er utvivlsomt meget vigtig i forståelsen af nogle af fedmens paradokser. Uanset at der er en stærk sammenhæng mellem BMI og fedtdepoternes størrelse, er det også klart at der for hvert given BMI er forskelle i fedtdepoternes og den magre legemsmasses størrelse.

Grænser for fedtdepoternes størrelse

Den netop beskrevne sammenhæng mellem fedtdepoternes størrelse og dødeligheden og den tilgrundliggende sygelighed står selvfølgelig i skarp modsætning til ideen om at ophobning af fedt i kroppens celler skulle være både gavnligt som energireserve og biologisk uskadeligt. Der er ikke en bevist forklaring på dette paradoks, så der er brug for udvikling af teorier om den, som kan lede til bedre forståelse via yderligere forskning.

Professor Antonio Vidal-Puig fra University of Cambridge i UK har givet et fint og hjælpsomt bidrag til dette med sin såkaldte ’adipose expandability’ teori. Udgangspunktet er et overskud i kroppen af de såkaldt frie fedtsyrer, som normalt enten bruges som energikilde i stofskiftet eller samles i form af triglycerider, som lagres i fedtdråberne i fedtcellerne. Vidal-Puig har påpeget at den enkelte fedtcelle må have en naturlig øvre grænse for hvor meget fedt, den kan ophobe i den ellers uskyldige fedtdråbe. Når grænsen for fedtophobningen i cellerne er nået efterlades de ubrugte frie fedtsyrer i cellen og i resten af kroppen, og de er lettere giftige. Fedtcellerne bliver dårligt fungerende, ufølsomme for insulin, opfattes som fremmedlegemer, der udløser en betændelsestilstand, og til sidst kan de gå til grunde.

Skadelige virkninger af de frie fedtsyrer

Også i resten af kroppen skaber de ubrugte frie fedtsyrer en let kronisk betændelsestilstand, og det nedsætter kroppens følsomhed for insulin, og så er vejen banet for udvikling af sukkersyge og andre af fedmens følgetilstande. Andre af kroppens celler opsamler også fedtsyrerne som fedtdråber, og derfor ses samtidig udvikling af fedtophobning i for eksempel leveren og musklerne. Som tidligere anført ser det dog ikke ud til i sig selv at være skadeligt, og bidrager måske endda snarere til at mindske de skadelige virkninger af de frie fedtsyrer.

Om den øvre grænse for lagring af fedt nås afhænger derfor selvsagt af hvor mange fedtceller, der er i kroppen, og om der er tid til at mobilisere flere fedtceller, når grænsen er ved at blive nået. Sammenhængen mellem fedtmassen størrelse og risikoen for udvikling af følgesygdommene kan herefter tages som udtryk for at jo større fedtmassen er, jo større er den andel af personerne, som allerede har nået deres øvre grænse for fedtophobningen og derfor er nået til tilstanden præget af den kroniske fedtsyreforgiftning.

Bugfedme mellemstadie

En del tyder på at ophobningen af fedt i fedtvævet i og omkring bughulen er et mellemstadie på vejen mod den øvre grænse for lagring af fedt, hvorfor risikoen for følgesygdommene og overdødeligheden især er knyttet til graden af denne bugfedme. Studier har også vist at tager man hensyn til graden af bugfedme, målt med talje omkredsen, så er der ikke længere nogen sammenhæng mellem fedtdepoternes størrelse i øvrigt og dødeligheden.

Da der antages at være stor variation mellem menneskene i hvor meget de kan oplagre af fedt i fedtvævet på et givet tidspunkt, så kan denne teori også forklare, hvorfor der er patienter med udtalt fedme, som ikke bærer præg af følgesygdommene. Dette har givet anledning til overvejelser om ’sund fedme’ (såkaldt ’healthy obesity’), mens andre personer, der måske slet ikke er fede målt efter gængse kriterier, alligevel har fået tegn på bugfedme og følgesygdommene.

Personer med den såkaldte tyndfedme, som er udbredt i Asien, hører til den sidste kategori. I særligt udtalt grad præger det også patienter, der som følge af genetiske fejl eller visse medicinske behandlinger (tre-stofs behandlingen af HIV-inficerede) har ringe eller meget dårligt fungerende fedtvæv.

Vægttab uden risikoreduktion

Med den kendte sammenhæng mellem fedme og risiko for følgesygdomme og dødelighed vil man forvente at et diætetisk fremkaldt vægttab, der reducerer fedtdepoternes størrelse, vil mindske denne risiko. Umiddelbart opnås også klare forbedringer i tilstanden, blandt andet forbedret følsomhed for insulin.

Her dukker imidlertid endnu et paradoks op, nemlig at de fleste studier af vægttab ikke viser den forventede reduktion i risiko for sygelighed og dødelighed. Måske ses endda det modsatte, det vil sige en øget dødelighed, ved vægttab blandt personer, der nok er overvægtige men ikke er fede. Disse fund har naturligt nok været kritiseret for at der kan være tilgrundliggende, endnu ikke diagnosticerede sygdomme eller risikotilstande, som samtidigt har medført vægttab og øget dødelighed. Det kan selvfølgelig ikke helt udelukkes, men studier af mennesker, der har ønsket vægttabet og studier, der har udelukket personer, der kunne være syge eller på vej til det, viser heller ikke den ønskede gevinst ved vægttabet.

Kombinere iagttagelserne

Igen må vi ty til en teoridannelse for at kunne skabe en sammenhæng mellem disse iagttagelser. Kombineres iagttagelserne af en faldende dødelighed med større mager legemsmasse med teorien om overskridelse af grænsen for ufarlig oplagring af fedt i fedtvævet, åbner der sig en mulighed for en sandsynlig forklaring på paradokset.

En diætestisk begrænsning i kalorieindtaget med vægttab til følge vil oftest indebære at tilstanden med overskridelse af grænsen for fedtlagring bremses eller ophæves, hvilket skulle være gunstigt. Samtidigt vil vægttabet betyde en reduktion i energiforsyningen til den magre legemsmasse, som skrumper, og det forventes at være skadeligt. Balancen mellem de to modsatrettede processer i kroppen kunne gøre udslaget i retning af en forøget dødelighed ved vægttabet, især hvis gevinsten ved reduktionen i fedtmassen er begrænset.

Nogle studier tyder på at balancen tippes i gunstig retning, hvis det diætestiske vægttab ledsages af øget fysisk aktivitet, som kunne forventes både at fremme den gavnlige virkning ved at bidrage til brug af de frie fedtsyrer i stofskiftet samt modvirke den skadelige virkning på den magre legemsmasse.

Er det gavnligt at være fed når man er syg?

Vender vi nu tilbage til det oprindelige spørgsmål om fedmens paradoks, ser der ud til at være nogle muligheder for at forklare det. Lad os forestille os to grupper af patienter med den samme sygdom, som almindeligvis forekommer med øget hyppighed ved fedme. Den ene gruppe har tegn på fedme mens den anden gruppe ikke har det, defineret på sædvanlig vis ved hjælp af BMI. Opgaven er herefter at forklare, hvorfor gruppen med fedme helt modsat forventningen klarer sig bedre end gruppen uden fedme, med den givne sygdom. Det er vigtigt her at pointere at de studier, der tyder på, at der kunne være et sådant paradoks, primært er baseret på bestemmelse af BMI på tidspunktet for sygdommens opståen.

Den første mulige forklaring, der falder i øjnene er at det højere BMI i gruppen med fedme er udtryk for en relativt større mager legemsmasse, og som følge heraf er prognosen målt på dødeligheden efter sygdommens opståen bedre end i gruppen uden fedme. Da fedme almindeligvis også er ledsaget af en forøget mager legemsmasse vil dette i sig selv kunne bidrage til en forklaring på paradokset, uanset at gruppen med fedme måske har et større fedtdepot. Det er desuden muligt at gruppen uden fedme, som trods dette har fået denne sygdom, er belastet af tyndfedme, og derfor har en yderligere reduceret mager legemsmasse end udtrykt med det mindre BMI.

En anden mulig forklaring er at patienterne i de to grupper op til sygdommens opståen har haft et vægttab, der har ramt og skadet gruppen uden fedme mere end gruppen med fedme, både fordi der var mindre energireserver i fedtdepoterne og på grund af vægttabets direkte påvirkning af den magre legemsmasse. Desuden kunne dette forudgående vægttab i gruppen med fedme have bremset tendensen til at nå den skadelige grænse for ophobning af fedt i fedtdepoterne eller trukket patienterne ud af denne tilstand med egne gunstige følger, hvilket vil tendere til at opveje den mulige skadelige effekt af et vægttab på den magre legemsmasse.

Fedmens paradokser er nok alligevel ikke paradokser

Som det fremgår, er det ikke muligt at give sikre forklaringer på de beskrevne paradokser, og de fremførte forklaringer skal alene ses som mulige hypoteser afledt af den foreslåede teoridannelse opbygget på grundlag af resultater af de foreliggende studier, som desuden er mere eller mindre vel konsoliderede.

Forklaringerne på paradokserne viser at det muligvis – og som forventet – kun er tilsyneladende paradokser. Kun yderligere forskning, der inddrager forløbet over tid og kroppens sammensætning vil kunne hjælpe til at få beviser for hvad der ligger bag disse paradokser, og dermed skabe grundlag for en eventuelt forbedret forebyggelse og behandling.

Reference/Læs mere

Sørensen TIA, et al. Skal overvægtige tabe sig? København: Vidensråd for Forebyggelse. 2015:1-76. (www.vidensraad.dk)