Komplexa samband mellan vitaminer & benhälsa

Tidigare publicerat i Nordisk Nutrition nr 1, 2016

I Sverige och Norge är benskörhetsfrakturer vanligast i hela världen. Det är viktigt att vi försöker bygga upp så mycket ben som möjligt innan osteoporossjukdom debuterar, men även att man försöker motverka ytterligare obalans i benremodellering när man drabbats av denna sjukdom. Det finns många faktorer som påverkar benets celler, i denna artikel diskuteras betydelsen av D-, A- och K-vitamin.

>> text: Ulf H. Lerner, professor, Centrum för ben- och artritforskning, Enheten för internmedicin och klinisk nutrition, Göteborgs universitet.

Skelettet är ett vitalt organ som kräver ständig ombyggnad för att behålla sin styrka. Detta sker genom remodellering där celler som kallas osteoklaster bryter ned (resorberar) gammalt ben, vilket sedan ersätts med nytt ben av celler som benämns osteoblaster. Benet byggs upp av en matris bestående främst av stora kollagena fibertrådar av samma slag som också finns i huden. Dessutom finns en stor mängd av andra olika slags mindre proteiner (icke-kollagena proteiner), varav osteokalcin är ett av de få sådana proteiner som endast finns i skelett. Denna matris dränks sedan in med mineralkristaller bestående av kalcium och fosfat varvid skelettet får sin styrka (figur 1).

Under friska förhållanden bildas lika mycket ben som bryts ned och benmassan behålls konstant. Denna balanserade remodellering kan dock sättas ur spel som till exempel vid osteoporos (benskörhet), då mer ben bryts ned än det som byggs upp, vilket leder till minskad mängd benmassa, och därmed minskad hållfasthet och ökad risk för frakturer. Den vanligaste orsaken är brist på kvinnligt könshormon.

I Sverige och Norge är benskörhetsfrakturer vanligast i hela världen. Den ökande livslängden medför att män i hög ålder också riskerar att drabbas av benskörhet. Det är viktigt att vi försöker bygga upp så mycket ben som möjligt innan osteoporossjukdom debuterar, men även att man försöker motverka ytterligare obalans i benremodellering när man drabbats av denna sjukdom.

A- och D-vitaminer är hormoner

D-, A- och K-vitamin betecknas alla som vitaminer. Idag vet vi dock att av dessa tre är det endast K-vitamin som är ett äkta vitamin, det vill säga en substans som kroppen inte kan bilda utan måste tillföras via kosten, men som är nödvändig för att vissa biokemiska reaktioner i celler skall fungera. D- och A-vitamin är snarare hormoner, det vill säga signalsubstanser som transporteras i blodet och därmed kan påverka många olika celler, men endast de målceller som har specifika mottagarmolekyler, så kallade receptorer, för det enskilda hormonet.

Många hormoner, och även andra signalsubstanser, är proteiner som inte kan tränga igenom det fettrika cellmembran som omger alla celler och de interagerar därför med målceller via receptorer på cellytan. D- och A-vitamin är dock fettlösliga och kan penetrera cellmembran. De binds därför till receptorer inne i målceller; detta hormon-receptorkomplex påverkar sedan cellerna genom att reglera DNA i cellkärnan, antingen genom att aktivera eller inhibera gener. D- och A-vitamins receptorer tillhör en familj av så kallade kärnreceptorer, till denna grupp hör också till exempel receptorerna för könshormoner och kortison.

Två varianter av D-vitamin

Det finns två varianter av D-vitamin, vitamin D3 (kolekalciferol) som bildas i huden av kolesterol under inverkan av solljus och vitamin D2 (ergokalciferol) som endast kan erhållas via kosten (till exempel svampar). För att kunna fungera som hormon omvandlas kolekalciferol i levern till 25-(OH)-vitamin D3 och därefter till 1,25(OH)2-vitamin D3 i njurar (figur 2). Det sistnämnda styrs av mängden parathormon från bisköldkörteln som utsöndras vid kalciumbrist. På så sätt motverkas kalciumbristen genom att mer kalcium tas upp i tarmen (viktigaste mekanismen) och under vissa förhållanden också genom att osteoklaster stimuleras till att bryta ned (resorbera) mer ben och därigenom frisätta kalcium från depåer i skelettet.

Hormonet 1,25(OH)2-vitamin D3 tas upp av de flesta celler och binds till den så kallade vitamin D-receptorn (VDR). För att denna receptor skall kunna reglera gener i DNA måste den binda till en av A-vitaminets receptorer (figur 2), den så kallade retinoid X receptor (RXR; se mer nedan).

Det innebär att effekten av D-vitamin är beroende även av hur mycket RXR som är aktiverat. Eftersom vi inte vet vilket hormon som binds till RXR är helhetsbilden av hur D-vitamin påverkar celler för närvarande komplicerad. Detta faktum innebär också svårigheter när man skall bedöma vilka nivåer av D-vitamin som är optimala.

Nivåer och konsekvenser

Även om det är helt klarlagt att D-vitamin är nödvändigt för en normal skelettutveckling är det omdebatterat hur mycket D-vitamin som är optimalt för att bibehålla benmassa och minska risken för benskörhetsfrakturer. Stor brist på D-vitamin leder till rakitis vilket är extremt sällsynt i Sverige idag. Mindre uttalad brist leder till osteomalaci, ett tillstånd där man bildar en benmatrix som inte kan förkalkas. Även detta tillstånd är sällsynt i Sverige.

I den svenska befolkningen generellt kan inte den osedvanligt höga risken för benskörhetsfrakturer förklaras med motsvarande sänkt benmassa när den mäts med vanlig bentäthetsmätare. Inte heller kan den förklaras med generell brist på D-vitamin eller kalcium. Den rekommenderade dosen för D-vitamin är tio mikrogram per dag för barn och vuxna och 20 mikrogram för äldre än 75 år. Eftersom mörkhyade på grund av höga halten av melanin i huden syntetiserar mycket mindre D-vitamin än ljushyade behöver de också högre dos D-vitamin. Ljushyade, äldre som vistas mycket inomhus har inte sällan D-vitaminbrist och kan därför vara i behov av extra tillskott.

Stora metaanalyser (när man lägger samman data i många olika studier) har nyligen publicerats men de visade inte på någon övertygande effekt av D-vitamintillskott på bentäthet (1). Det har också gjorts gällande att D-vitamin har betydelse för benägenheten att falla, men inte heller detta styrks av metaanalyser (2).

D-vitamin tas ofta tillsammans med kalcium och en färsk metaanalys visar att en viss liten ökning av benmassa kan erhållas av kalcium, men att den är så liten att det är osannolikt att den kan påverka benets styrka (3) eller risk för frakturer (4). När effekt av D-vitamin, med eller utan kalciumtillskott, har utvärderats i metaanalys kan man inte finna evidens för någon säkerställd effekt på frakturer med undantag av hos institutionaliserade patienter (5).

Mat eller tillskott?

Det finns en omfattande debatt för närvarande om det eventuella värdet av D-vitamin som kosttillskott. Marknadskrafterna är starka eftersom D-vitaminförsäljning som kosttillskott representerar ett mycket stort ekonomiskt värde. D-vitamin saluförs som vitamin men är snarare ett förstadium till hormon. Innan hormonbrist i andra sammanhang behandlas krävs att sådan brist diagnostiserats men detta negligeras av reklamen om D-vitamin.

Mängden 25(OH)-vitamin D3 i blod används oftast som mått på om D-vitaminbrist föreligger. Kunskapen om vid vilken nivå det anses att brist föreligger är osäker, men för närvarande anses 50-75 nanomol per liter vara normalt och brist anses föreligga vid nivåer under 25 nanomol per liter. Som diskuterats mer i detalj i en utmärkt artikel i Läkartidningen av Håkan Melhus och Karl Michaëlsson, finns ett flertal osäkerhetsfaktorer när det gäller dessa nivåer och mer forskning behövs för att klarlägga vad som är normalt och sjukligt (6). Endast vid dokumenterat låga nivåer (25-40 nanomol per liter) kan det anses motiverat med tillskott av D-vitamin (7).

Det finns många vetenskapliga studier som visar att låga nivåer av D-vitamin skulle kunna vara en riskfaktor för olika sjukdomar som till exempel cancer, diabetes, hjärt-kärlsjukdom och depression. Betydligt mindre uppmärksamhet riktas mot att även höga nivåer av D-vitamin också kan vara en riskfaktor för flera av dessa sjukdomar. Detta faktum, liksom att höga nivåer av D-vitamin ökar risken för njursten, framkommer tyvärr sällan i debatten. I ovan refererade artikel i Läkartidningen diskuteras denna problematik och där varnas för både överdriven provtagning för att mäta D-vitaminnivåer och för överförskrivning av detta prohormon.

A-vitamin

Den mest kända betydelsen av A-vitamin är för synen, där nattblindhet är ett tidigt symptom. A-vitamin är också viktigt för många funktioner såväl under fosterutveckling som i det vuxna livet och de flesta celler har receptorer för detta hormon. I utvecklingsländer är A-vitaminbrist vanligt och tillskott skulle kunna förhindra oräkneligt antal människors lidande och död, framför allt genom att förbättra synen och immunförsvaret.

I Sverige används A-vitamin för behandling av akne och för vissa maligna tumörer. De första upptäcktsresande i norra polarområdet blev inte sällan förgiftade av A-vitamin genom att de åt isbjörnars levrar och drabbades av kräkningar, diarré, konvulsioner och hudavfall, ibland dog de till och med.

A-vitamin (retinol) i form av retinylestrar finns i ägg, lever, mjölk och i form av beta-karoten i grönsaker som morötter och spenat. Det tas upp i tarmen och lagras sedan i levern som retinylestrar. Innan det frisätts omvandlas det till retinol, binds till retinolbindande protein och frisätts till blodet för att sedan tas upp av olika typer av målceller. Inne i dessa celler omvandlas det sedan i flera steg till all-trans-retinoic acid (ATRA) vilket är den form av A-vitamin som kan bindas till receptorerna (figur 2) (8, 9).

A-vitamins mekanism

Det är inte bara metabolismen av A-vitamin som är komplicerad utan även dess effekter inuti celler. ATRA binds till receptorer som kallas RAR (retinoic acid receptor) av vilka det finns tre olika former (alfa, beta och gamma). För att dessa receptorer skall kunna påverka DNA i kärnan måste de bindas till en liknande receptor som kallas RXR (retinoic X receptor). Den kallas RXR därför att vi inte vet vilket hormon som aktiverar den. Det innebär att effekten av A-vitamin är beroende av ytterligare ett hormon som är helt okänt, vilket ytterligare försvårar bedömningar av hur mycket A-vitamin som är optimalt.

A-vitamin är således ett förstadium till det aktiva hormonet ATRA. Eftersom ATRA bildas inne i celler via omvandling av A-vitamin innebär det att det aktiva hormonet endast finns inuti målcellerna och att ATRA således inte är ett cirkulerande hormon som många andra hormoner. Mängden ATRA inne i celler beror av många olika processer, som tillskott i födan, upptag i tarmen, omvandling i levern och i målceller. Det är därför svårt att veta hur man skall mäta A-vitaminnivåer.

Man anser dock att A-vitaminbrist i stort sett inte förekommer i Sverige då behovet täcks väl av normalkost. Däremot finns det en debatt om vi får i oss för mycket A-vitamin genom att en del livsmedel är berikade med A-vitamin. Nyligen togs också A-vitamin bort från AD-dropparna, som ges till barn upp till två år, på grund av att man befarade att det kan leda till för höga nivåer.

Vad visar forskningen?

Experimentella studier på råttor och möss har alla visat att för mycket A-vitamin leder till tunnare ben framför allt på grund av att det bildas för mycket osteoklaster som bryter ned de yttre delarna av skaftet i våra långa rörben (8). Dessa studier är baserade på mycket höga nivåer av A-vitamin under kort tid och det är inte säkert att de har relevans för de nivåer som människor utsätts för.

Två epidemiologiska studier vid Uppsala universitet har dock visat att A-vitamin kan vara en riskfaktor för osteoporos, vilket också stöds av ett stort antal motsvarande studier från andra håll i världen där man har relaterat benmassa och frakturer till antingen intag av A-vitamin i kosten eller till nivåer av retinol och retinylestrar i blodet (8, 10, 11). Det finns också ett antal studier där man inte kunnat påvisa sådana samband, liksom studier som visat på positiv effekt av A-vitamin (8).

Det är förstås inte ovanligt att man i epidemiologiska studier kommer fram till olika resultat även om det är svårt att förklara varför. I detta fall stöds de studier som visar på negativt samband mellan A-vitamin och benmassa eller frakturer av experimentella studier på djur som samtliga visar att A-vitamin leder till minskad benmassa. Vi har föreslagit att skillnaderna i resultat mellan olika studier skulle kunna bero på att det inte är nivåerna av A-vitamin per se som är viktigast för benmassan, utan att det är relationen mellan A-vitamin och D-vitamin (8, 9).

K-vitamin – kostkällor och funktion

K-vitamin finns i många bladgrönsaker som vitamin K1 (fyllokinon) men också i animaliska produkter som vitamin K2 (menakinon/MK). Även tarmens bakterier kan bilda vitamin K2.

Osteokalcin, som också kallas ”bone gamma-carboxyglutamic acid-containing protein” (BGLAP), är ett protein i skelettet som innehåller gamma-karboxyglutaminsyra och därför är K-vitaminberoende (figur 1). Eftersom osteokalcin endast finns i skelettet kan man anta att det har en unik roll för mineraliseringen genom att kunna binda kalcium till gamma-karboxyglutaminsyra. Därför kan man också tänka sig att K-vitamin skulle kunna vara viktigt för ett starkt skelett, vilket det finns kliniska studier som tyder på (12, 13).

Förvånansvärt nog har dock försök på möss som saknar osteokalcin inte styrkt att osteokalcin har någon roll för benets mineralisering. Istället har man funnit att osteokalcin skulle kunna vara ett hormon med betydelse för bland annat fett- och sockeromsättning (14). Att K-vitamin har betydelse för osteokalcin har visats i många studier, men det är alltså inte klarlagt om detta påverkar benmassan och frakturbenägenheten.

Möjlig behandling av låg benmassa?

Två stora amerikanska studier har visat att de som hade lägst intag av K-vitamin i kosten hade störst risk för höftfraktur dock utan att någon tydlig effekt på benmassan kunde observeras (15, 16). Denna typ av epidemiologiska studier har dock svagheten att intag av K-vitamin kan vara ett tecken på allmänt hälsosam kost och att frakturrisken kan vara beroende av andra faktorer i kosten.

Därför ger randomiserade studier där man behandlat med K-vitamin mer säkra data. Behandling med vitamin K1 i doser från 1 till 500 milligram dagligen under ett till fyra år har dock i de flesta studier inte lett till någon effekt på benmassan i kotor, höften eller underarmen. Inte heller i studier där man har behandlat med vitamin K2 i form av MK4 (45 milligram per dag i ett till tre år) fann man någon entydig effekt på benmassa i höft eller kotor. I en annan studie fann man att de som hade haft fem kotfrakturer eller mer innan studien startade hade en minskad frakturrisk efter behandling.

Viss positiv effekt

I två studier har man använt MK7, som är en mer stabil och mer effektiv form av K2 än MK4. I den ena studien behandlade man med 360 mikrogram per dag i ett år utan att se någon effekt på benmassa i kotor eller höft. I den andra studien tillförde man 180 mikrogram per dag i tre år och fann ökad benmassa i höft och minskat antal kotfrakturer.

Två olika metaanalyser har gjorts där man försöker att väga samman resultat i många olika studier. I den ena studien fann man att K-vitamin hade viss positiv effekt på benmassa. I de fall där även frakturer undersökts (samtliga dessa var japanska studier) fann man även en positiv effekt på frakturer (12). I den andra studien utvärderades endast effekt på benmassa och där kunde man se en viss liten positiv effekt (13).

Det behövs fler och större behandlingsstudier på såväl friska individer som bensköra patienter för att säkerställa betydelsen av K-vitamin och för att kunna uttala sig om vad det dagliga intaget bör vara för att upprätthålla ett friskt skelett.

Få fakta styrker extra behov

Sammanfattningsvis kan man konstatera att det saknas bevis för att brist på D-vitamin kan förklara benskörhet och benskörhetsfrakturer i Sverige. Det saknas också övertygande bevis för att tillskott av D-vitamin, med eller utan kalcium, har någon effekt på benmassa, frakturer eller fall, med undantag för patienter med påvisad D-vitaminbrist. Däremot finns det farhågor för att överskott av D-vitamin inte bara ökar risken för njursten utan även andra sjukdomar.

Brist på A-vitamin är mycket sällsynt i Sverige men det finns en diskussion om att berikning med A-vitamin i många livsmedel skulle kunna vara en riskfaktor för minskad benmassa och ökad risk för benskörhetsfrakturer. Ett av benets många proteiner modifieras av K-vitamin, men det saknas övertygande bevis för att detta är kopplat till starkare ben och mindre frakturrisk.

Jävsförhållanden: Författaren uppger inga jävsförhållanden.

Referenser

16. Feskanich D, et al. Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr 1999; 69: 74-79.

••