Nutrigenomik och systembiologi – kost och gener
Publicerat i:Publicerat 2016-06-10
Tidigare publicerat i Nordisk Nutrition nr 3, 2012
Referat från Nordiska Nutritionskonferensen 2012
Kost och gener, men också samspelen däremellan påverkar vår hälsa och risk för sjukdom. För att förstå hur detta fungerar krävs komplexa studier av kostintag och genuttryck, systembiologi och molekylära mekanismer. Några exempel på studier som genomförts inom området presenterades vid den nordiska nutritionskonferensen under sessionen ”Nutrigenomics & Systems biology”, organiserad av det nordiska forskningsprojektet Sysdiet.
>> text: Erika Ax, doktorand, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Uppsala universitet.
Nutrigenomik handlar om samspelet mellan mat och gener. Inom nutrigenomiken studeras hur näringsämnen eller dess metaboliter påverkar vårt genuttryck, men begreppet inkluderar ofta också hur våra genetiska förutsättningar påverkar hur vi reagerar på det vi äter (nutrigenetik).
Inom systembiologi studeras komplexa interaktioner i biologiska system. Kvalitativa och kvantitativa data från intakta system och matematiska modeller används för att förstå komplexa processer i biologiska system i motsats till isolerade mekanismer. Målet är att med en större kunskap om rubbningar i biologiska processer och förståelse för förloppen bakom komplicerade sjukdomar öka våra chanser att förebygga, diagnostisera och behandla sjukdomar och ohälsotillstånd.
Genetiken bakom folkhälsosjukdomar
Unnur Thorsteinsdottir, deCODEgenetics, Reykjavik, Island, inledde med ett föredrag om genetiken bakom våra vanliga folkhälsosjukdomar. deCODE arbetar med att analysera och tolka det mänskliga genomet, för att förstå genetiken bakom våra vanligaste sjukdomar.
– Variationer i gensekvenser associeras till variationer i fenotyp (observerbar egenskap), berättade Thorsteinsdottir. En fenotyp kan vara kopplad till flertalet variationer i genomet, och tvärtom; variation i en specifik sekvens kan också påverka flera olika fenotyper.
I dag finns en mängd olika tekniker inom gensekvensering och associationsstudier. I så kallade ”GWAS” (Genome Wide Association Studies) kan man jämföra frekvensen av en variation i specifika sekvenser mellan sjuka och friska individer och därmed avgöra om variationen kan antas öka risken för sjukdomen, eller inte.
Med nya tekniker ges nya möjligheter och sedan 2007 har man identifierat 40 loci (position på DNA eller delsekvens av DNA) associerade till typ 2-diabetes. Däribland ”transcription factor 7-like 2” (TCF7L2) vars riskanlag är det som ger störst riskökning för typ 2-diabetes av de anlag vi känner till idag.
– Denna typ av studier kräver stort material och metaanalyser är nödvändiga, därför går vi samman i större konsortium som till exempel DIAGRAM (Diabetes Genetics Replication And Meta-analysis Consortium), berättade Thorsteinsdottir.
Hälsoeffekter av den nordiska sillen
Britt Gabrielsson, Avdelningen för kemi och bioteknik, Chalmers tekniska högskola, Göteborg, använder sig av systembiologi för att förstå kostens effekter på metabola processer. Gabrielsson har bland annat studerat hur intag av sill och fiskolja påverkar genuttryck hos möss. I en 16 veckor lång studie fick möss med brist på LDL-receptorer en kost baserad antingen på sill eller biff. Båda kosterna innehöll samma mängd fett, men andelen fleromättat fett var högre i sillkosten.
Efter avslutad kostintervention såg man flera skillnader i genuttryck i levern efter intag av sill respektive biff. De möss som fick den sillbaserade kosten hade ett ökat uttryck av gener för vissa protein involverade i cellens signaleringssystem (G-proteiner), samt vävnadsbildning och immunrelaterade processer. Bland de möss som fick den biffbaserade kosten tycktes uttrycket av de gener öka som är relaterade till blodfetts- och sterolomsättning samt DNA-syntes och reparation.
– Vi fann till exempel att biffkosten inducerade gener som kodar för kolesterol- och sterolsyntes, medan sillkosten inducerade CYP7a, som kodar för ett nyckelenzym i biosyntesen av gallsyra, berättade Gabrielsson.
Efter åtta veckor var plasmanivån av kolesterol hos de möss som fått sill hälften så hög jämfört med mössen som fått biff, en skillnad som dock inte kvarstod efter 16 veckor. Plasmanivån av triglycerid var lägre efter 16 veckors sillintag. Man fann inga skillnader i plasmanivån av LDL-kolesterol mellan grupperna, medan nivån av HDL-kolesterol sjönk hos de möss som fick biffdiet.
– Vi undersökte även fettsyresammansättningen i levern och fann att mössen som fått biffkosten hade en högre andel av omega 6-fettsyran arakidonsyra (AA) i fosfolipiderna. Mössen som fått sillkost hade istället högre andel av de långkedjiga omega-3 fettsyrorna dokosahexaensyra (DHA) och eikosapentaensyra (EPA) berättade Gabrielsson.
Fiskolja som sill
I en annan studie har Gabrielsson och hennes kollegor jämfört effekterna av fiskolja med hög andel fleromättat fett med ister med hög andel enkelomättat fett på levermorfologi hos möss. Där fann man att fiskolja inte ökade mängden fett i levern medan ister bidrog till en ökad mängd triglycerider i levercellerna. Fiskoljan tycktes inte påverka uttrycket av CYP7a, men däremot inducera metabolism av kroppsfrämmande ämnen (xenobiotika) och vitamin-D-receptorsignalering. I övrigt liknade fiskoljans effekter på genuttryck i levern de effekter som man iakttog för sill, enligt ovanstående beskrivning.
– Sill är ett utmärkt livsmedel som vi äter alldeles för lite av och dessutom en del av den nordiska kosten, påpekade Gabrielsson.
Sepsisprevention med omega 3?
Intawat Nookaew, Avdelningen för kemi och bioteknik, Chalmers tekniska högskola, Göteborg, har studerat effekten av fleromättade omega 3- och omega 6-fettsyror på sepsis (blodförgiftning) hos möss.
– Sepsis är ett potentiellt dödligt medicinskt tillstånd och ett stort problem i vissa delar av världen, inledde Nookaew. Sepsis karaktäriseras av ett generellt inflammatoriskt tillstånd (systemiskt inflammatoriskt responssyndrom – SIRS) orsakad av en infektion.
Mössen i försöket fick antingen en referenskost i form av en lågfettskost, eller en högfettskost med högre andel omega 6-fettsyror alternativt högre andel omega 3-fettsyror. Efter åtta veckor på försökskosten smittades mössen med bakterien Staphylococcus aureus och man studerade därefter överlevnaden på mössen i respektive kostgrupp.
– Mössen som fick högfettskost med högre andel omega 3-fettsyror hade högst överlevnad, medan de möss som fick en fettrik kost med hög andel omega 6-fettsyror hade sämst överlevnad, även sämre än de som fick lågfettskost, berättade Nookaew.
Inducerad inflammation
För att förstå mekanismerna bakom resultatet studerades även genuttryck i olika vävnader efter de tre försökskosterna. Inom systembiologi använder man ett mer övergripande angreppssätt och studerar uttryck av grupper av gener eller gener längs specifika metabola vägar istället för enstaka geners uttryck.
– Vi intresserade oss för immunrelaterade processer och studerade relaterade genuttryck i vit och brun fettväv, lever- och muskelvävnad samt mjälten, berättade Nookaew.
– Det var tydligt att en högfettskost inducerade inflammatoriska processer i vävnaderna. Vissa processer inducerades mer av omega 3 än av omega 6, däribland omsättning av röda blodkroppar i mjälten, vilket skulle kunna vara en mekanism med vilken omega 3-fettsyror potentiellt motverkar sepsis, förtydligade Nookaew.
Olika fettsyrors påverkan på leverfett
Ulf Risérus, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Uppsala universitet presenterade resultat från en interventionsstudie på människor, med syfte att närmare undersöka hur mättat fett från smör och fleromättat fett från vegetabiliska oljor skiljer sig i påverkan på leverfett, kroppssammansättning, generell inflammation, genuttryck i fettväv och metabola rubbningar, som till exempel insulinresistens.
– Det har länge varit stort fokus på omega 3-fettsyror trots att 90 procent av vårt intag av fleromättat fett kommer från vegetabiliska oljor och är av omega 6-karaktär, påpekade han.
I interventionsstudien randomiserades 67 bukfeta män och kvinnor till en tio veckors isokalorisk kost med antingen högt intag av omega 6-fettsyror från solrosolja eller mättat fett från smör. Resultatet visade bland annat en måttlig ökning av mängden fett i levern hos individer som ätit en kost rik på mättat fett, medan mängden leverfett minskade hos de som ätit mer vegetabiliska omega 6-fettsyror.
– Bland de försökspersoner som hade högst följsamhet till den ordinerade omega 6-kosten fann vi en 35-procentig minskning av mängden fett i levern, berättade Risérus.
Kosten med hög andel omega 6-fettsyror medförde också minskade triglyceridnivåer, lägre nivåer av totalkolesterol och LDL-kolesterol, samt en sänkning av kvoten mellan total kolesterol och HDL-kolesterol. Kosten som var rik på mättat fett ökade istället insulinhalten i blodet vilket indikerar en försämrad insulinkänslighet.
Förebygger leverförfettning
– Vi såg däremot ingen effekt på genuttryck i fettväv, varken för inflammationsrelaterade gener eller gener involverade i fettsyrametabolism, vilket kanske berodde på att interventionen inte var tillräckligt lång, tillade Risérus.
– Resultaten indikerar att fleromättat fett kan förebygga leverförfettning och därmed relaterade metabola sjukdomar, även om det är svårt att ge någon kommentar om klinisk relevans ännu, sammanfattade Risérus.
En fråga som diskuterades i samband med föredraget var om man kan vänta sig att genuttrycket som mäts i subkutan fettväv speglar det intra-abdominala uttrycket. Enligt Risérus visar studier olika tendenser. Det kan vara så att genuttrycket i den subkutana fettvävnaden inte är fullt ut representativt för genuttrycket i den intra-abdominella fettvävnaden. I dagsläget har Risérus och hans kollegor endast studerat specifika gener involverade i inflammationsrelaterade processer och lipidmetabolismen men globala analyser av genuttrycket planeras.
Polyfenoler hämmar stärkelseabsorption
Marjukka Kolehmainen, Östra Finlands universitet, Kuopio och hennes kollegor intresserar sig för polyfenolers effekt på glukosomsättningen. Polyfenoler tycks reducera nedbrytning och absorption av stärkelse och därmed ha positiva effekter på blodglukossvaret efter måltid, enligt djurstudier och studier in vitro. Eftersom bär är rika på polyfenoler har Kolehmainen och kollegor studerat effekten av intag av bär på glukos- och insulinsvar efter en måltid med vete- respektive rågbröd.
– Vi vet att intag av vitt vetebröd kan ge högt blodglukos och inducera kraftiga insulinsvar, vilket i längden kan ge skadliga metabola konsekvenser, inledde Kolehmainen.
– Rågbröd ger liknande effekter på glukosnivåerna i blodet men tycks inte ha riktigt samma effekt på insulinsvaret och verkar därmed hälsomässigt fördelaktigt framför vetebröd, framhöll hon.
Bär minskar insulinsvar efter brödintag
Syftet med den aktuella studien var att se om intag av bär kunde påverka glukos- och insulinsvar efter intag av vete- eller rågbröd. Deltagarna var 20 friska kvinnor mellan 25 och 69 år, som i en måltidsstudie fick äta en måltid med motsvarande 50 gram kolhydrater från vetebröd eller rågbröd vid baslinjeundersökningen och sen samma mängd bröd tillsammans med bärpuré. Blodprov för analys av glukos och insulin togs med jämna mellanrum upp till 120 minuter efter måltiden.
– Bärpurén hade ingen märkbar effekt på glukosnivåerna men däremot minskade insulinsvaret signifikant efter båda brödmåltiderna när de kombinerades med bärpurén, berättade Kolehmainen.
– Det verkar som att när bröd intas tillsammans med bär krävs mindre insulin för att bibehålla god glukosomsättning, sammanfattade hon.
– Skillnaden i insulinsvar mellan vete- och rågbröd kvarstod men det positiva lägre insulinsvaret från råg jämfört med vete kan alltså minskas ytterligare om man samtidigt äter bär, avslutade Kolehmainen.
Mängden bär som intogs vid försöksmåltiderna var relativt stor (150 gram bärpuré och 200 milliliter vatten). Hittills har inga studier gjorts för att se vilken effekt ett mindre intag av bär har.
Läs mer
Grant SF, et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2006; 38: 320-3.
Gabrielsson BG, et al. Dietary herring improves plasma lipid profiles and reduces atherosclerosis in obese low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Int J Mol MED. 2012; 29: 331-7.
Nookaew I, Gabrielsson BG, et al. Identifying molecular effects of diet through systems biology: influence of herring diet on sterol metabolism and protein turnover in mice. PLoSONE 2010; 5: e12361.
Bjermo H, et al. Effects of n-6 PUFAs compared with SFAs on liver fat, lipoproteins, and inflammation in abdominal obesity: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2012; 95: 1003-12.
Hanhineva K, et al. Impact of dietary polyphenols on carbohydrate metabolism. Int J Mol Sci. 2010; 11: 1365-1402.