Epigenetik – samband mellan kost och cancer?

Tidigare publicerat i Nordisk Nutrition nr 1, 2013

Cancer har tidigare betraktats som resultatet av genetiska defekter i en cell. På senare år har andra faktorer, som epigenetik, visats spela en lika viktig roll i cancerutveckling. Kanske kan en del av kostens roll i utvecklingen av en cancer förklaras av epigenetik?

>> text: Bethany Van Guelpen, docent. Institution för medicinsk biovetenskap, patologi, Umeå universitet.

Epigenetik är forskningsfältet som berör förändringar i genuttryck som inte innefattar ändringar i DNA-sekvensen. Förändringarna i genuttryck sker alltså genom mekanismer som verkar utanpå eller utanför DNA-strängen. Epigenetiska förändringar, ibland kallade epimutationer, beter sig till stor del som genetiska mutationer, men det finns också vissa centrala skillnader. Precis som genetiska mutationer nedärvs epimutationer vid celldelning, och på så sätt betraktas de som permanenta. Men till skillnad från genetiska mutationer kan epimutationer ibland reverseras, och de är dessutom mycket vanligare än genetiska mutationer. Det gör att epigenetik är mycket intressant i jakten efter nya sätt att förebygga eller behandla cancer.

Tre mekanismer

Det finns tre huvudmekanismer inom epigenetik. Den första och bäst studerade är DNA-metylering. Metylgrupper, som består av en kolatom och tre väteatomer, finns utspridda längs hela DNA-strängen där de bidrar till DNA-stabiliteten. Detta kallas global DNA-metylering. Metylgrupper kan även sitta tätt ihop i början av specifika gener, i promotorregionen, där de förhindrar genuttryck. Detta kallas promotormetylering och fungerar som en av-/på-knapp för genuttryck (figur 1).

Figur 1: Metylgrupper sätter sig på så kallade CpG-dinukleotider i DNA, det vill säga ställen där en cytosin finns bredvid en guanin. CpG-dinukleotider finns utspridda längs DNA-strängen och brukar vara metylerade, vilket bidrar till DNA-stabilitet. CpG-dinukleotider kan också finnas koncentrerade i så kallade CpG-öar i början av en gen, i promotorregionen, som är inblandade i regleringen av genuttryck. CpG-öar finns i promotorn hos ungefär hälften av alla gener och är ofta ometylerade, men när de metyleras stängs genuttrycket av. Promotormetylering fungerar alltså som en av-/på-knapp för genen, och ändringar i promotormetylering har stora konsekvenser för genuttryck i cellen.

Den andra epigenetiska mekanismen, histonmodifiering, påverkar DNA-paketeringen, och därmed hur tillgängliga generna är för avläsning och uttryck.

Den tredje mekanismen, icke-kodande RNA, påverkar steget efter genavläsningen. Som namnet antyder kodar dessa små RNA-snuttar inte för ett protein, utan fäster istället på en kodande mRNA-sträng och hindrar translation till protein.

Förändringar sker hela livet

Epigenetiska förändringar sker i kroppens celler under hela livet, från fosterutveckling till normalt åldrande. Epigenetik tycks till exempel vara en del av förklaringen till varför enäggstvillingar inte är helt identiska, samt att de blir mer olika med åldern och om de växer upp under olika levnadsförhållanden (1). I cancer och andra sjukdomar sker däremot skadliga epigenetiska förändringar. Sådana förändringar kan vara ett intressant mål för kostrelaterade preventiva och terapeutiska insatser, men först måste förhållandet mellan kost och epigenetik klargöras.

Kostens roll i epigenetik är ett spännande men relativt nytt forskningsfält. Forskningen hittills har fokuserat till stor del på kostfaktorer som påverkar tillgången av metylgrupper för DNA-metylering, aktiviteten av DNA-metylerande enzymer eller histonmodifiering (2-6).

Folat – en huvudsaklig metyldonator

Metylgrupper för DNA-metylering kommer huvudsakligen från folat, ett B-vitamin som finns i många livsmedel, såsom mörkgröna bladgrönsaker, baljväxter, frukt och inälvsmat, samt som kosttillskott (folsyra). Även ett antal andra B-vitaminer och andra kostfaktorer är inblandade (till exempel B12, B6, B2, zink, metionin, betain och kolin). Metyltillgängligheten påverkas även av vanliga genetiska variationer i åtminstone en kritisk gen i folatmetabolism, MTHFR, samt av hög alkoholkonsumption, i båda fall genom minskade folatnivåer.

Folat verkar ha en direkt påverkan på global DNA-metylering i olika vävnader, men evidensen är inte helt konsekventa (4, 5). Effekten tycks bero på bland annat ålder, grad av folatrestriktion eller supplementering, folatnivån i blodet från början, och under hur lång tid folattillgången antingen är reducerad eller supplementeras.

Folat har också studerats i relation till promotormetylering och uttryck av specifika, ofta cancerrelaterade, gener (4). Även om de få resultat som hittills publicerats varit blandade vad gäller människor, finns ett tydligt exempel från en musmodell. En viss typ av agoutimöss har en gen som ger mössen gul päls samt gör dem obesa, predisponerar för sjukdomar som diabetes och cancer, och ger kortare livslängd. Om dessa möss exponeras för en ökad metyltillgänglighet i forsterlivet genom att mamman matas med en ”metylberikad” kost, berikad med bland annat B-vitaminer, så blir de bruna, smala, friska och de lever längre (7). Detta sker helt genom avstängning av genen genom promotormetylering!

Kost kan ha direkt effekt

Vad gäller DNA-metylerande enzymer är listan över ämnen och livsmedel som påverkar enzymaktivititeten lång (6). Några exempel som alla minskar enzymaktiviteten är lykopen i tomater, kurkumin i gurkmeja, genistein i soja, katechiner i grönt och svart te och isocyanotionater i broccoli. Flera av dessa ämnen påverkar även histonmodifiering. Andra ämnen med effekt på histonmodifiering är allylföreningar i vitlök och resveratrol i rödvin. För aktiviteten av DNA-metylerande enzymer och histonmodifiering har dock relevansen för kostrekommendationer och sjukdomsprevention ännu inte klarlagts.

Forskning på kostens eventuella roll i icke-kodande RNA är än så länge mycket begränsad. Ett intressant fynd har dock nyligen publicerats där ett specifikt icke-kodande RNA från ris, som alltså inte finns naturligt hos djur, kunde påvisas hos människor (8). Hos möss som matades med ris påverkades dessutom fettmetabolismen av samma icke-kodande RNA (8). Detta exempel illustrerar hur kosten kan ha en direkt effekt på genuttryck genom en epigenetisk mekanism.

Erkänd roll vid cancer

Betydelsen av epigenetik i cancer är idag väl erkänd, och nya epigenetiska förändringar relaterade till cancer i tjock- och ändtarm (kolorektalcancer) och många andra typer av cancer upptäcks och beskrivs i högt tempo (9). En av de stora utmaningarna framöver blir att klargöra om olika kostfaktorer, genom att förhindra eller reversera kritiska epigenetiska förändringar, kan utnyttjas för att förebygga utvecklingen av cancer, eller förbättra prognosen för patienter med cancer.

Sambanden mellan kost och epigenetik i cancer kompliceras av att det sannolikt ser olika ut i olika skeden av livet och dessutom varierar mellan individer. Förhållanden i livmodern och under barnets tidiga tillväxtperiod, inklusive näringstillgång, påverkar risken att långt senare i livet insjukna i kroniska sjukdomar som hjärt-/kärlsjukdom, diabetes, och sannolikt även cancer (10, 11). Denna effekt, som kallas fosterprogrammering eller Barkerhypotesen, medieras åtminstone delvis genom epigenetik.

Dubbeleggat svärd

Eftersom kostfaktorer som är bra för en frisk cell även kan tänkas gynna en tumöromvandlad cell är det troligt att också betydelsen av kost och epigenetik för hälsa varierar under vuxenlivet. Många cancertyper tar tiotals år att utvecklas innan cancerdiagnosen ställs, om tumören överhuvudtaget upptäcks. Kolorektalcancer är ett exempel på detta fenomen. Den roll som B-vitaminet folat spelar för utveckling av kolorektalcancer har beskrivits som ett tveeggat svärd, eftersom folat tycks skydda mot uppkomst av cancer i friska celler men gynna progress av etablerad cancer eller precancerösa förändringar (12). Just detta förhållande utnyttjas av vissa typer av cytostatika, som faktiskt fungerar som antifolater. Folat har dock fler roller i cellen än att enbart bidra med metylgrupper för DNA-metylering och det är i nuläget fortfarande oklart till vilken grad den dubbla rollen i utvecklingen av cancer som beror på just epigenetik.

Kolorektalcancer uppvisar generellt sett ett av två typiska DNA-metyleringsmönster. Antingen har tumören låga nivåer av global metylering eller så har den höga nivåer av promotormetylering, där det senare kallas för CpG-island methylator phenotype (CIMP). Detta väcker frågan om de kostrelaterade riskfaktorerna för kolorektalcancer kan variera inte bara utifrån var i cancerprocessen en person befinner sig utan även på de specifika epigenetiska egenskaperna hos tumören.

För tidigt för säkra slutsatser

För att undersöka den eventuella länken mellan folat och promotormetylering för utvecklingen av kolorektalcancer har stora befolkningsbaserade material i norra Sverige, med sammanlagt mer än 100 000 deltagare, studerats. De flesta deltagarna har genomgått en hälsoundersökning, lämnat blodprover och fyllt i en livsstilsenkät. År 2009 publicerades en studie med 220 fall av kolorektal cancer med deras matchade kontrollpersoner (två per fall av kolorektalcancer) från detta material (13). Blodprover analyserades med hänsyn bland annat till folat och sparad tumörvävnad analyserades för promotormetylering. Resultaten visade att personer med de lägsta folatnivåerna hade minskad risk att insjukna i kolorektalcancer med mycket protomormetylering (CIMP) i tumören.

Andra studier av promotormetylering i kolorektalcancer har undersökt intaget av folat. Dessa studier har visat blandade resultat (14–18). I en annan studie sågs en minskad risk för kolorektalcancer med låga nivåer av global DNA-metylering hos personer som åt en folatrik kost (19). Totalt sett är det alltså för tidigt för att dra några slutsatser angående rollen av folat i olika epigenetiska subtyper av kolorektal cancer, men de resultat som hittills publicerats visar ett spår som känns spännande att fortsätta följa.

På väg mot individualiserade kostråd?

Kostens roll i epigenetik, samt rollen av kost och epigenetik i utvecklingen av cancer och andra sjukdomar är, som framgår ovan, idag fortfarande mycket oklar. Förhoppningen är att en ökad förståelse för dessa samband kan vara en pusselbit i strävan efter högkvalitativa, individualiserade livsstilsråd. Kanske kan vi i framtiden till exempel förutsäga vilka individer som bäst gynnas av en ”högmetylkost”, samt om det finns några individer som helst bör undvika densamma.

Epigenetik är lite av en ”doldis” i jämförelse med genetik, men mycket tyder på att den kan vara lika viktig i sambandet mellan livsstil och hälsa.

Referenser

Stort tack till Dr. Anna Dahlin för värdefulla bidrag till både text och figur.